Они также предполагают, что необходимы дальнейшие исследования для изучения патогенных механизмов, связанных с гипогликемией, для будущих неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и повышения смертности у пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности. Они также рекомендуют проспективные исследования для подтверждения причинно-следственной связи между гипогликемией и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами у пациентов с СД 2 типа, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности.

• Среди 783 пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности в одном центре в Южной Корее, наличие сахарного диабета (СД) 2 типа и гипогликемии при поступлении было значительным независимым фактором риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, а также смерти от всех причин во время последующего наблюдения по результатам ретроспективного анализа.
• Эти значимые взаимосвязи не зависели от традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также от нескольких биомаркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Дизайн исследования

• Это было ретроспективное обсервационное исследование 783 последовательных пациентов в возрасте ≥ 25 лет, поступивших в отделение неотложной помощи больницы Св. Винсента в Южной Корее по поводу сердечной недостаточности с марта 2016 г. по июнь 2018 г. и продолжавшееся до июня 2021 г. 
• В когорту вошли 386 пациентов (49%) без СД 2 типа, 316 (41%) с СД 2 типа, но без гипогликемии при поступлении, и 79 пациентов (10%) с СД 2 типа и гипогликемией, выявленной на момент госпитализации. 
• Авторы использовали модели регрессии пропорциональных рисков Кокса для оценки связи между этими тремя подгруппами и серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) и смертностью от всех причин. Модели включали следующие заранее заданные ковариаты: возраст, пол, индекс массы тела, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, сердечную недостаточность в анамнезе, этиологию сердечной недостаточности, хроническую болезнь почек, систолическое артериальное давление, уровень глюкозы в плазме натощак, уровень гликированного гемоглобина, фракцию выброса левого желудочка 40% или меньше; применение инсулина, производных сульфонилмочевины, метформина, антигипертензивных препаратов, аспирина или статинов; уровни биомаркеров тропонина-Т, NT-pro-BNP и С-реактивного белка.

Ключевые результаты

• Пациентам в среднем было 72 года, и почти половина из них были мужчинами. Этиологией сердечной недостаточности были ишемическая болезнь сердца в 29% и неишемическая болезнь сердца в 71%. Медиана пребывания в стационаре составила 6 дней. 
• При медиане наблюдения 25 месяцев 158 (20%) пациентов умерли и у 159 пациентов (20%) развился MACE. 
• В скорректированных моделях пациенты с СД 2 типа не имели существенных отличий от пациентов без СД в отношении MACE, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или смерти от всех причин. В скорректированных моделях у пациентов с СД 2 типа и гипогликемией частота всех трех исходов была значительно выше по сравнению с пациентами без СД. Скорректированные коэффициенты риска составили 2,29 для MACE, 2,88 для смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и 2,58 для смерти от всех причин.

Ограничения

• Данные полностью получены от когорты корейских пациентов.
• Исследование было ретроспективным, обсервационным, одноцентровым и включало относительно небольшое количество участников. Хотя авторы скорректировали результаты с учетом исходной распространенности обычных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, они признали, что не могут контролировать все смешанные факторы, которые потенциально могут влиять на сердечно-сосудистые исходы и смерть.

Оригинальное исследование: Seon-Ah Cha, Jae-Seung Yun, Gee Hee Kim et al. Impact of Hypoglycemia at the Time of Hospitalization for Heart Failure from Emergency Department on Major Adverse Cardiovascular Events with and without Type 2 Diabetes., 21 April 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1568437/v1]

В голландском регистре первичной медико-санитарной помощи усталость была вторым наиболее распространенным симптомом [1]. В канадском исследовании [2] 13,6 % пациентов обратились за консультацией по поводу усталости, а у 6,7 % она была их основной жалобой. Усталость обычно проходит сама по себе и легко объясняется очевидными обстоятельствами, но иногда она возникает в контексте определенных соматических заболеваний, таких как анемия или гипотиреоз, или психических расстройств, таких как депрессия или тревога. Диагноз «синдром хронической усталости» (СХУ) предполагает длительный анамнез и тяжелое течение у больных.
Практикующие врачи первичного звена, к которым обычно в первую очередь обращаются пациенты в связи с усталостью, должны принять решение о виде и объеме диагностических мер, которые следует предпринять. Это вызывает неопределенность, так как лабораторно-инструментальные исследования часто дают отрицательные результаты и, по-видимому, не проясняют основную причину. Для рационального обследования таких пациентов знание вероятности заболевания является важным первым шагом.
Среди основных причин усталости наиболее частым дифференциальным диагнозом была депрессия – 18,5% (ДИ 16,2 – 21,0%). Тяжелые соматические заболевания встречались редко 3,1% (ДИ 2,7–6,7%). Анемия и злокачественные новообразования заняли 2,8% (ДИ 1,6 – 4,8%) и 0,6% (ДИ 0,3 – 1,3%) соответственно. Диагноз СХУ был поставлен менее чем у 2% пациентов. [3]
Исследования показывают, что большинство (около 70%) больных со злокачественными новообразованиями жалуются на утомляемость [4]. Многочисленные исследования указывают на сильную связь между психическими расстройствами и утомляемостью. Приблизительно 75% людей, страдающих депрессией, указывают на усталость как преобладающую жалобу [5].
Продолжаются споры о том, можно ли рассматривать СХУ как отдельную нозологическую единицу [6]. Британское исследование [7] с большой выборкой из 143 000 пациентов показало распространенность СХУ 0,2%. СХУ — это многогранное заболевание, которое имеет множество симптомов и широкий спектр клинических проявлений. Недостаточное понимание этиопатогенеза СХУ, а также трудности с объективной и количественной оценкой симптомов у пациентов долгое время препятствовали установлению диагноза [8]. Следствием такой проблемы является множество названий, которыми известен СХУ, в том числе аллергический энцефаломиелит, синдром иммунной дисфункции, синдром нейроэндокринной иммунной дисфункции, поствирусный синдром, исландская болезнь, неврастения и болезнь Роял Фри [9].
Диагностические критерии синдрома хронической усталости: [10]

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) считают СХУ диагнозом исключения. Состояниями, которые исключают диагноз СХУ, являются: психические расстройства, такие как депрессия, шизофрения, расстройства пищевого поведения (анорексия, булимия), биполярное расстройство, злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами.

В 1965 году в основополагающей работе Бэнхема и его коллег было впервые постулировано, что наночастицы обладают способностью действовать как эффективная система доставки, транспортируя соединения через биологические мембраны [3]. С тех пор расширяющийся объем работ показал, что наночастицы обладают способностью инкапсулировать, конъюгировать и улавливать широкий спектр как гидрофобных, так и гидрофильных соединений и биомолекул, таких как пептиды, ДНК и РНК. Эта способность дает прекрасную возможность для разработки наноплатформ, которые оптимизируют доставку лекарств к органам-мишеням, сводя к минимуму системную токсичность лекарств. Кроме того, наноплатформы для доставки лекарств дают возможность повысить стабильность и биодоступность лекарств за счет увеличения периода полураспада доставляемых наноупаковок с лекарственным средством в орган-мишень [4]. Следовательно, нанотерапевтические препараты сегодня становятся все более частью нашего терапевтического арсенала при респираторных заболеваниях, таких как муковисцидоз [5], туберкулез [6], бронхиальная астма [7], ХОБЛ [8] и рак легких [9].
Ряд опасных для жизни состояний, таких как туберкулез, пневмония, муковисцидоз часто осложняются всеобъемлющей проблемой множественной лекарственной устойчивости. Исторически для решения этой проблемы было показано, что комбинированная терапия с использованием двух или более препаратов имеет более высокую эффективность по сравнению со стратегиями монотерапии [10]. Наночастицы обладают способностью переносить и доставлять несколько терапевтических агентов к пораженным органам [11]. Классическим примером является комбинация противоопухолевых агентов паклитаксела и цисплатина, которые вместе обладают синергическим усиленным противоопухолевым эффектом при двойной нагрузке в системе доставки нанолекарств по сравнению с лекарствами «без наноупаковки» в той же концентрации [12]. Возможность введения повышенных концентраций комбинированных препаратов «в наноупаковке» имеет дополнительное преимущество, позволяя клиницистам снизить частоту введения с ежедневного до еженедельного.
Точная доставка лекарственного средства в органы-мишени приводит как к повышению эффективности лечения, так и к уменьшению побочных эффектов. Система доставки нанолекарств включает в себя добавление лигандов-мишеней, таких как антитела, пептиды, малые молекулы к поверхности наноносителя. Это позволяет точно доставлять лекарство к пораженным болезнью клеткам/тканям. 
Еще одно направление, разработанное на основе использования передовых интеллектуальных наноносителей, — это тераностика, в которой используются стратегии нанонауки для объединения диагностических и терапевтических средств в одном агенте. Он представляет собой классический пример прецизионной медицины, облегчающей диагностику, доставку лекарств и оценку ответа на проводимую терапию [13, 14].   
Раннее выявление заболевания дает клиницистам наилучшие возможности для контроля и лечения болезни. Быстрые методы, простые процессы и точные инструменты имеют решающее значение для успеха эффективной диагностической стратегии. Биосенсоры на основе нанотехнологий используются в самых разных областях для раннего обнаружения и диагностики заболеваний [15, 16]. В условиях нынешней пандемии COVID-19 ключевой частью глобальной стратегией являются быстрые, точные и масштабируемые диагностические тесты, чтобы в конечном итоге справиться с углубленным последовательным диагностическим скринингом по всей стране.  Примером этой технологии в действии является нанобиосенсор, который был разработан путем изготовления нанолистов на основе графена. Они обеспечили высокопроводящую поверхность, которая затем была покрыта специфическим антителом против спайкового белка SARS-CoV-2. Обнаружение было основано на изменениях электрического тока через листы графена, которые генерируются, когда триггер, шиповидный белок, связывается с антителами.  [17].
Наномедицина в настоящее время используется в клинической практике, особенно при раке легких, и вскоре станет важной частью арсенала клиницистов при лечении как острых, так и хронических респираторных заболеваний.

ПНЯ проявляется олигоаменореей/аменореей, повышением уровня гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в крови, а также симптомами дефицита эстрогенов (эстрадиола).

Частота встречаемости ПНЯ составляет от 1 до 10%.

Из-за чего развивается преждевременная недостаточность яичников

Точная причина данного состояния остается неизвестной. Выделяют несколько возможных факторов: окружающая среда, а также генетические, аутоиммунные, инфекционно-токсические и ятрогенные причины. Идиопатическая форма ПНЯ, по данным ряда авторов, выявляется в 50-90% случаев.

На какие симптомы нужно обратить внимание

Необходимо правильно понимать и оценивать симптомы, сопровождающие дефицит эстрогенов, для того чтобы вовремя заподозрить патологию и полноценно обследовать пациентку.

Разнообразие симптомов клинической картины и отсутствие у многих женщин актуальной информации о патологии может ухудшить течение и прогноз.

Часто пациентки, прежде чем попасть на прием к гинекологу, успевают посетить нескольких смежных специалистов. Все дело в том, что дефицит эстрогенов может вовлекать в процесс соседние органы и даже приводить к повреждению сосудистой стенки с развитием нарушения микроциркуляции.

В первую очередь, необходимо принять во внимание возраст, когда возникают симптомы. Конечно, он отличается от среднего возраста естественной менопаузы с похожей клинической картиной. В связи с этим резкий спад уровня эстрогенов может приводить к более выраженным признакам.

Одним из частых симптомов ПНЯ является нарушение менструального цикла по типу олигоменореи. Месячные могут становится более скудными, а цикл значительно удлиняется, вплоть до аменореи.

Женщины могут предъявлять различные жалобы, связанные с дефицитом эстрогенов: сухость во влагалище, снижение либидо, прибавка массы тела, ухудшение качества волос и ногтей, перепады настроения.

Диагностика и лечение ПНЯ

При постановке диагноза необходимо помнить о следующих критериях:

• олигоменорея или отсутствие менструаций в течение не менее 4 месяцев;
• уровень ФСГ более 25 МЕ/мл в двух исследованиях с интервалом не менее 4 недель.

В настоящее время в России нет единого стандарта диагностики и лечения ПНЯ.

Важно правильно проанализировать характерные жалобы пациентки, особенно в возрастной группе до 40-45 лет.

Еще одним важным условием является сдача анализов в отсутствие приема КОК и проведения ЗГТ. Лучше всего сдать кровь через 6 недель после прекращения приема гормонального препарата.

Не секрет, что в начальной доклинической стадии ПНЯ у части пациенток менструальный цикл вовсе не изменяется, лишь снижаются показатели овариального резерва, а уровень ФСГ остается в норме.

Постепенно начинают происходить следующие изменения:

• меняется характер менструального цикла;
• овуляция происходит нерегулярно;
• ФСГ повышается или остается на верхней границе нормы;
• уровень эстрадиола снижается;
• снижается репродуктивная функция.

Со временем появляются клинические симптомы. Имеет место резкое снижение маркеров овариального резерва (АМГ), повышается уровень ФСГ, эстрадиол может быть в норме или незначительно снижен. Чаще выявляются ановуляторные циклы, олигоменорея, развивается бесплодие.

Жалобы пациентки обусловлены дефицитом эстрогенов. Они подразделяются на:

1. Эмоционально-психологические, к которым относятся бессонница, повышенная раздражительность, общая слабость, сонливость, беспокойство, депрессивные расстройства, нарушение концентрации внимания, снижение либидо.

2. Вазомоторные (сосудистые): приливы жара в покое, повышенная потливость, сердцебиение, ознобы, головные боли, изменение показателей артериального давления (чаще повышение).

Для постановки точного диагноза необходимо полноценное обследование, которое включает:

• тест на беременность или сдача крови на β-ХГЧ (для исключения беременности);
• анализы на гормоны (пролактин, ТТГ, Т4 свободный, АТ-ТПО, ФСГ, ЛГ, стандартные уровни мужских гормонов). Исследования проводят на 2-5 день менструального цикла;
• кариотипирование (для исключения генетической причины, например, синдрома Шерешевского-Тернера или синдрома Х-ломкой хромосомы);
• маркеры овариального резерва: АМГ и УЗИ (подсчет количества антральных фолликулов) на 2-3 день цикла;
• инструментальные методы обследования: УЗИ органов малого таза и молочных желез на 5-7 день цикла.

Кроме того, для профилактики развития остеопороза пациенткам рекомендовано проведение денситометрии костей.

Важно как можно раньше заподозрить и обнаружить преждевременную недостаточность яичников. Это позволит не только улучшить качество жизни женщины, но и предотвратить отдаленные осложнения на фоне остеопороза и последствий метаболического синдрома (в частности, сердечно-сосудистую патологию и сахарный диабет).

Гиперпролактинемия, не связанная с родами и лактацией— это состояние, при котором лактотрофные аденомы гипофиза продуцируют пролактин. Эти лактотрофные аденомы называются пролактиномами и составляют примерно 40% всех опухолей гипофиза [2]. Однако гиперпролактинемия также может быть вызвана фармакологическими причинами или какой-либо другой патологией гипоталамо-гипофизарных дофаминергических путей. Идиопатическая гиперпролактинемия возможна как диагноз исключения.
Признаки и симптомы гиперпролактинемии
Женщины обычно обращаются с олигоменореей, аменореей или бесплодием в анамнезе. А также с галактореей, обусловловленной прямым физиологическим действием пролактина на эпителиальные клетки молочной железы.
Мужчины обычно предъявляют жалобы на сексуальную дисфункцию (хотя исследование Rubio-Abadal et al. показало, что распространенность сексуальной дисфункции у мужчин и женщин одинакова) [3], проблемы со зрением или головную боль. Гипогонадизм и неврологические симптомы, особенно дефекты поля зрения, также встречаются у мужчин.
У обоих полов наличие опухоли гипофиза может вызвать дефекты полей зрения или головную боль.
Диагностика
Как правило, гиперпролактинемия выявляется в ходе оценки жалоб пациента, например, аменореи, галактореи или эректильной дисфункции. Иногда необходимо провести несколько измерений пролактина натощак. Современные лабораторные методы исследования тиреотропного гормона очень чувствительны для выявления гипотиреоза, в то время как измерение азота мочевины и креатинина в крови важно для выявления почечной недостаточности. Оба состояния (гипотиреоз, почечная недостаточность) могут являться причиной гиперпролактинемии.
Если пациентка не находится в постменопаузе или не перенесла гистерэктомию, ей требуется тестирование на беременность. Пациентов с макроаденомой необходимо обследовать на предмет возможного гипопитуитаризма. Пациентам мужского пола следует проверять уровень тестостерона.
У многих пациентов с акромегалией пролактин секретируется совместно с гормоном роста. Любому, у кого есть подозрение на акромегалию, необходимо исследование инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), и при необходимости определение соматотропного гормона (СТГ) в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ).
Хотя современные компьютерные томографы (КТ) дают очень подробные изображения, магнитно-резонансная томография (МРТ) является методом выбора. МРТ позволяет обнаружить аденомы размером от 3 до 5 мм.
Лечение
Лечение направлено на устранение симптомов гиперпролактинемии или уменьшение размера опухоли. Пациентам, принимающим лекарства, которые вызывают гиперпролактинемию, следует по возможности отменить их. Пациентам с гипотиреозом необходимо назначать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Пациенты с гиперпролактинемией и отсутствием симптомов (идиопатическая или микропролактинома) могут находиться под наблюдением без лечения.
Медикаментозная терапия
Исследование Wu et al. показало, что агонисты дофамина могут обеспечить долгосрочное лечение инвазивных гигантских пролактином. Исследование, которое имело средний период наблюдения 135,5 месяцев, показало, что пациенты, получавшие бромокриптин, достигли долгосрочного контроля своего заболевания в отношении уменьшения размера опухоли и нормализации уровня пролактина. Однако исследователи также определили, что у пациентов в возрасте до 25 лет была тенденция к персистирующей гиперпролактинемии даже при длительной терапии агонистами дофамина [4].
Обзор литературы, проведенный Fachi et al., показал, что агонисты дофамина бромокриптин, каберголин и хинаголид одинаково эффективны при лечении гиперпролактинемии, но каберголин является более безопасным. Частота побочных явлений у каберголина 27,7% (0,5 мг/нед) или 14,7% (1 мг/нед) по сравнению с 83,0% для бромокриптина (5 мг/день) и 75,0% для хинаголида (0,075 мг/день) [5].
В случаях фармакологически индуцированной гиперпролактинемии обязательна оценка соотношения риск-польза. Прекращение приема препарата является наиболее эффективным методом, но это может быть недопустимо.
Стойкий гипогонадизм, связанный с гиперпролактинемией, может привести к остеопорозу. Лечение значительно улучшает качество жизни пациента. Если целью является лечение только гипогонадизма, пациенты с идиопатической гиперпролактинемией или микроаденомой могут получать заместительную терапию эстрогенами и контролировать уровень пролактина [14].
Хирургические методы лечения
Общие показания к операции на гипофизе включают непереносимость лекарств пациентами, опухоли, резистентные к медикаментозной терапии, пациенты со стойкими дефектами поля зрения, несмотря на медикаментозное лечение, и пациенты с большими кистозными или геморрагическими опухолями.
Ретроспективное исследование пациентов мужского пола, проведенное Andereggen et al., показало, что у мужчин с пролактиномами нарушение плотности костной ткани остается проблемой даже после медикаментозного (агонисты дофамина) или хирургического лечения. Оба типа терапии успешно контролировали гиперпролактинемию и гипогонадизм. Однако при длительном наблюдении (63 месяца) патология плотности костной ткани была обнаружена у 37% пациентов, что было высоким как в терапевтических, так и в хирургических когортах, по сравнению с 27% в начале исследования [7].
Лучевая терапия является еще одним методом лечения. Она может быть необходима при быстро растущих опухолях [8].

Магний необходим для обеспечения правильного функционирования всех клеток организма, включая нейроны; он участвует, среди прочего, в сотнях ферментативных реакций, внутриклеточной передаче, процессе миелинизации, образовании и поддержании синапсов, а также в регуляции серотонинергической, дофаминергической и холинергической передач. Таким образом, магний является элементом, необходимым для поддержания здоровья и жизнеспособности нейронов. [1-3]
По оценкам, психические расстройства затрагивают более одного миллиарда человек во всем мире [4]. В последние годы наблюдается всплеск числа исследований, выполненных в области так называемой пищевой психиатрии [5], где исследователи сосредоточились не только на влиянии общих диетических модификаций на некоторые психические заболевания, в частности, расстройства настроения, но и на потенциальной роли добавок отдельных микроэлементов у пациентов с психическими расстройствами. [6]
Среди микроэлементов магний Mg2+ играет решающую роль в функции мозга и настроении, поскольку он необходим для оптимальной передачи нервных импульсов и участвует в образовании мембранных фосфолипидов. По этой причине он играет фундаментальную роль в правильном функционировании центральной нервной системы [7].
Факторы риска депрессии включают в том числе различные диетические модели. В некоторых эпидемиологических или обсервационных исследованиях сообщалось, что более высокое потребление магния с пищей связано с общим снижением риска депрессивных расстройств или меньшим количеством депрессивных симптомов [8]. Тем не менее, некоторые исследования также показали, что при депрессивных расстройствах уровни магния в плазме могут проявлять различные или синергетические эффекты [9].
Группа исследований изучала несколько микроэлементов, включая сывороточный магний, у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми контрольными группами. В большинстве исследований сообщалось о значительном снижении концентрации магния у пациентов с депрессией [10-12], тогда как в исследовании [13], проведенном среди женского населения, не сообщалось о значительном снижении уровня магния.
Одно исследование [14] показало лишь небольшую корреляцию между психомоторной заторможенностью и уровнями магния в плазме. Интересно, что пациенты с исходно более высокими уровнями магния в плазме лучше отвечали на терапию по сравнению с пациентами с более низким исходным уровнем магния.
Два исследования, проведенных на здоровых популяциях, ставили целью оценку корреляции между уровнями магния и депрессивными симптомами. В частности, Tarleton et al. (2019) [15] рассмотрели оценки опросника здоровья пациентов (PHQ) в большой когорте из 3604 здоровых взрослых и показали значительную связь между сывороточным магнием и симптомами депрессии. Аналогичным образом, Salehi-Pourmehr et al. (2019) [16], которые провели исследование среди беременных женщин с избыточным весом, также сообщили о положительной значимой корреляции.
В пяти исследованиях магний вводили в виде монотерапии или в качестве дополнительного лечения пациентам с депрессией, также сообщая о контрастных результатах. В трех исследованиях получены положительных результаты, показывающие эффективность добавок магния в лечении депрессии [17-19]. 
Напротив, Fard et al. (2017) [20] показали, что магний не уменьшает депрессивные симптомы у женщин в послеродовом периоде. В том же направлении Mehdi et al. (2017) [21] не обнаружили значительного влияния сульфата магния на симптомы депрессии.
Наконец, одно исследование [22], посвященное эффективности и безопасности магния в качестве дополнения к лечению антидепрессантами, не обнаружило существенных различий.
Текущие данные о влиянии магния на депрессию должны быть подтверждены с использованием продольных исследований с расширенным периодом наблюдения, большими размерами выборки и повторными психопатологическими оценками.

Вирусные частицы амплифицируются вблизи места инокуляции в мышечные клетки и впоследствии проникают в двигательные и чувствительные нервы [4]. Каждый вирион окружен липопротеиновой оболочкой, усыпанной гликопротеиновыми шипами [1]. После инокуляции эти выступы гликопротеина прикрепляются к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам плазматической мембраны мышечных клеток [5]. Затем вирусы попадают в нервные клетки. 
Вирусы мигрируют центрально в ретроградном направлении в пределах аксоплазмы периферических нервов со скоростью примерно от 50 до 100 мм в день, пока не достигнут дорсальных корешковых ганглиев спинного мозга [6]. Затем вирусы бешенства быстро поднимаются по спинному мозгу в головной мозг, первоначально инфицируя промежуточный мозг, гиппокамп и ствол головного мозга [7]. Центробежное распространение вирусов по соматическим и вегетативным нервам приводит к широкой диссеминации [8]. 

Восприимчивость хозяина к инфекции
Как и в случае с другими инфекционными заболеваниями, контакт не всегда приводит к инфицированию и развитию заболевания. Восприимчивость к инфекции бешенством после контакта связана с несколькими факторами [9, 10]. Например, укус, при котором инфицированная слюна попадает в рану на открытой части тела, с большей вероятностью приведет к развитию заболевания, чем укус через одежду, в которую может впитаться слюна. Кроме того, укус в области головы или шеи с большей вероятностью приведет к активному инфекционному процессу, чем воздействие на дистальные части тела.
К другим факторам, которые могут повлиять на вероятность развития заболевания, относятся:

• Вариант вируса
• Размер вирусного инокулята
• Степень иннервации в месте укуса
• Иммунитет хозяина

Клинические проявления
Средний инкубационный период бешенства составляет от одного до трех месяцев, но может варьироваться от нескольких дней до многих лет после заражения [10-13].
Как только у пациента проявляются клинические признаки заболевания, бешенство обычно приводит к прогрессирующей энцефалопатии и смерти. [14-16].
Бешенство обычно не подозревают в продромальной фазе, которая начинается с неспецифических симптомов, таких как субфебрильная температура, озноб, недомогание, миалгии, слабость, утомляемость, анорексия, боль в горле, тошнота, рвота, головная боль и иногда светобоязнь. Эта стадия длится от нескольких дней до недели [7].
Пациент может описывать различные симптомы, в том числе боль, покалывание, зуд, жжение, локальную аномальную температурную чувствительность или онемение в месте раны [17]. Кроме того, в продромальный период и на протяжении всего заболевания может наблюдаться перкуторный мионевротический отек (набухание мышц при перкуссии) [18].
Различают две основные формы заболевания: энцефалитическое бешенство и паралитическое бешенство, оба из которых начинаются с неспецифических продромальных симптомов, описанных выше. У человека чаще встречается энцефалитическое бешенство (80 % случаев).

Энцефалитическое бешенство
Классические проявления энцефалитического бешенства включают лихорадку, водобоязнь, фарингеальные спазмы и гиперактивность, переходящие в паралич, кому и смерть. Следующие симптомы и признаки являются классическими для этой формы бешенства [17]:

• Гидрофобия является наиболее характерным клиническим признаком бешенства, встречающимся у 33–50% пациентов [17]. После некоторого предварительного ощущения дискомфорта в горле или дисфагии у больного внезапно возникает непреодолимый страх перед водой, основанный на непроизвольных спазмах мышц глотки при попытках пить. На более поздних стадиях болезни даже вид или упоминание воды может вызвать эти непроизвольные спазмы.
• Аэрофобия также патогномонична для бешенства, хотя и встречается реже гидрофобии. Спазмы глотки возникают при ощущении сквозняка и могут длиться от 5 до 15 секунд. Болезненные инспираторные спазмы диафрагмы и вспомогательных инспираторных мышц могут привести к удушью и остановке дыхания [7, 10].
• Мышцы лица патологически сокращаются, а шея и спина могут чрезмерно выгибаться из-за тонического сокращения мышц (опистотонус).
• Вегетативная симптомы наблюдаются примерно у 25% пациентов. К признакам гиперактивности вегетативной нервной системы относятся гиперсаливация, слезотечение, потливость, «гусиная кожа» и расширение зрачков. Описана гипертермия, чередующаяся с гипотермией.
• Пациенты могут проявлять дизартрию, дисфагию или могут жаловаться на диплопию или головокружение.
• Периодически у пациента могут проявляться симптомы генерализованного возбуждения или повышенной возбудимости, связанные с дезориентацией, зрительными или слуховыми галлюцинациями. Пациенты могут стать агрессивными и маниакальными с последующими периодами затишья.
• Больные обычно умирают в результате дыхательной недостаточности и сосудистого коллапса.

Паралитическое бешенство
После описанных выше продромальных симптомов у больного развивается вялый паралич. Паралич обычно наиболее выражен в укушенной конечности, а затем распространяется симметрично или асимметрично. Физикальное обследование отличается наличием фасцикуляций, глубокие сухожильные и подошвенные рефлексы утрачены.
Больной может жаловаться на головную боль и боли в пораженных мышцах с легким нарушением чувствительности. По мере нарастания паралича возникает плотная параплегия с потерей тонуса сфинктера и последующим параличом глотательных и дыхательных мышц, что приводит к смерти.

Бешенство остаётся важной проблемой здравоохранения, которая требует особого внимания практикующих врачей, эпидемиологов, а также продолжения изучения патогенеза и поиска эффективных схем терапии.