Хроническая болезнь почек (ХБП) – наднозологическое понятие, включающее признаки почечного повреждения, выявляемые в течение ≥ 3 месяцев, в сочетании с нарушением их функции [1]. В РФ частота встречаемости ХБП у лиц молодого и среднего возраста составляет около 16%, у лиц старше 60 лет - 36% [1]. Число пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), нуждающихся в заместительной почечной терапии, ежегодно увеличивается на 10,8% [1]. Показатель смертности, связанный с ХБП, за последние 17 лет увеличился на 41,5% [2].

На сегодняшний день ХБП занимает 12 место среди ведущих причин смерти [3]. Согласно современной классификации, принято выделять 5 стадий ХБП, определяемых скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле сотрудничающей группы по эпидемиологии ХБП (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI). В свою очередь, 3 стадия ХБП разделена на 3а и 3б стадии, в связи с разными прогностическими рисками развития сердечно-сосудистых осложнений и ТПН соответственно. Снижение расчетной СКФ на 25% и более от исходного уровня или более чем на 5 мл/мин/1,73 м²/год, согласно клиническим рекомендациям, свидетельствует о прогрессирующем характере ХБП [4].

Наряду со снижением СКФ и нарастанием уровня креатинина, симптомы почечного повреждения могут быть представлены появлением повышенной микроальбуминурии (МАУ) или протеинурии (ПУ) вследствие нарушения фильтрационного барьера гломерул [1]. Патологическая МАУ является ранним доклиническим маркером почечного повреждения и самостоятельным предиктором развития сердечно-сосудистых событий. По результатам крупных исследований, появление ПУ способствует двукратному повышению темпов снижения СКФ [5-6].

Этиология ХБП многофакторна, представлена как первичными заболеваниями почек, так и вторичными нефропатиями. В патогенезе развития вторичной нефропатии значимую роль играет артериальная гипертензия (АГ), выявляемая у 50-80% пациентов с ХБП [1]. Частота АГ увеличивается по мере уменьшения СКФ и составляет примерно 36%, 48%, 60% и 84% у пациентов со стадией 1, стадией 2, стадией 3 и стадией 4 ХБП соответственно. [7]. По результатам крупных исследований HOT (Hypertension Optimal Treatment Stady) [8] и INSIGHT (Intervention Optimal Treatment Stady) [9], у пациентов с контролируемым артериальным давлением (АД) в пределах целевого уровня в 13-30% случаев выявляется умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м² – 3 стадия ХБП), а неконтролируемая АГ способствует снижению СКФ на 13% в год.

Данные регистра NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) [10] свидетельствуют о наличии ХПН различной степени тяжести у 20% больных с АГ. АГ занимает 2 место среди причин развития ТПН в США, и третье - в Японии [11]. При этом АГ выявляется у 30-45% взрослого населения.

Патофизиологические механизмы повреждения почек определяются степенью повышения системного АД и нарушения почечной ауторегуляции [7]. В здоровой почке почечная ауторегуляция поддерживает постоянный уровень почечного кровотока и внутригломерулярного капиллярного давления, несмотря на колебания системного АД между 80 и 170 мм рт.ст. Это достигается с помощью миогенного рефлекса, присущего почкам, в котором прегломерулярная сосудистая система сужается или расширяется в ответ на увеличение или снижение системного АД. В условиях повышения системного АД, афферентная артериола сужается, предотвращая развитие внутриклубочковой гипертензии.

При поражении почек как органа-мишени АГ, процесс ауторегуляции нарушается, частично или полностью утрачивается способность предотвращать влияние повышенного системного АД на кровообращение в капиллярах клубочков, что сопровождается повышением внутригломерулярного давления. Возникшая на фоне АГ внутриклубочковая гипертензия ведет к развитию гломерулосклероза и прогрессирующей почечной недостаточности [7].

Наряду с внутриклубочковой гипертензией, важную роль в повреждении почек играет эндотелиальная дисфункция, обусловленная активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гемодинамическими сдвигами при АГ [12]. Дисфункция сосудистого эндотелия способствует дезадаптивному ремоделированию сосудистого русла с ухудшением почечной перфузии [12].

Активация РААС сопровождается повышением проницаемости базальной мембраны клубочков для белков с развитием патологической МАУ или ПУ, которые являются самостоятельными факторами риска прогрессирования почечной недостаточности [7]. Накопление фильтрованных белков в проксимальных почечных канальцах запускает провоспалительные, профиброгенные и цитотоксические процессы, которые способствуют дополнительному тубулоинтерстициальному повреждению почек и усугублению почечной дисфункции [7].

В свою очередь, дисфункция почек сопровождается поражением сердечно-сосудистой системы вследствие влияния таких факторов риска, как МАУ, ПУ, системный воспалительный процесс, метаболические и эндокринные нарушения. При ХБП 5 стадии высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) может быть обусловлен влиянием фактора роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor, FGF-23) и белка alpha-Klotho, способствующих развитию оксидативного стресса и усиленной кальцификации сосудов [13].

Повышенная продукция альдостерона на фоне хронической активации локальной РААС при ХБП способствуют повреждению кардиомиоцитов с развитием фиброза, и снижением сократительной функции миокарда. Риск смерти у пациентов с ХБП вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в десятки раз выше, чем в общей популяции [7].

Вышеуказанные данные свидетельствуют о том, что ХБП находится в реципрокных, двунаправленных отношениях с АГ. Поэтому достижение и поддержание оптимального контроля АД является наиболее важным начальным шагом в предотвращении или замедлении прогрессирования почечной патологии и профилактике сердечно-сосудистых осложнений [7].

Современные клинические рекомендации по АГ у взрослых (год утверждения - 2020) [14] в качестве целевого уровня всем пациентам с АГ и ХБП независимо от возраста рекомендуют уровень 130-139/70-79 мм рт.ст. Целевые значения уровня диастолического АД (ДАД) для всех пациентов с АГ, вне зависимости от различных факторов, соответствуют 70–79 мм рт. ст. В Российских клинических рекомендациях по ХБП (2021 г.) [1] целевой уровень АД определяют стадией болезни и градацией альбуминурии: у пациентов с ХБП и повышенным или высоким уровнем альбуминурии (альбуминурия <300 мг/сутки или <300 мг/г) и АГ; в качестве целевого уровня рекомендуется САД 130-139 мм рт. ст.

Новые Клинические практические рекомендации KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, 2021 г.) [4] предлагают для взрослых пациентов с АГ и ХБП додиализных стадий целевой уровень систолического АД (САД) <120 мм рт. ст. В отношении ДАД эксперты KDIGO считают целесообразным целевой уровень ДАД до <80 мм рт. ст. у молодых пациентов с ХБП и у пациентов с изолированной диастолической АГ. Преимущества интенсивного снижения АД (менее 120 мм рт. ст.), по мнению экспертов, более очевидны у пациентов с недиабетической ХБП [4]. Так, согласно результатам метаанализа 11 рандомизированных контролируемых исследований (N = 1860), контроль уровня CАД от 110 до 129 мм рт.ст. и ПУ <2,0 г/сут. коррелировал с самым низким риском прогрессирования почечной патологии у пациентов с недиабетической ХБП [7]. Достижение еще более низкого уровня САД (например, 110–119 мм рт.ст.) может предотвратить прогрессирование заболевания почек у пациентов с протеинурией >1 г/сут. Однако снижение CАД <110 мм рт.ст. может увеличить риск прогрессирования заболевания почек [7].

Наряду с адекватным контролем уровня АД, эффективной стратегией снижения внутригломерулярного давления является ингибирование РААС [15]. В современных международных и отечественных клинических рекомендациях по АГ у взрослых при сочетании АГ и ХБП в качестве основной группы антигипертензивных лекарственных средств указаны блокаторы РААС - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Через ингибирование АПФ, иАПФ эффективно снижает системное АД. Снижению уровня АД способствует и их вазодилатирующий эффект за счет стимуляции образования оксида азота на фоне предотвращения деградации брадикинина [16].

Эффективное снижение АД оказывает благоприятное влияние на состояние почек. Свой вклад в ренопротекцию вносит обусловленная действием ингибиторов АПФ внутрипочечная эфферентная вазодилатация, сопровождаемая снижением внутриклубочковой гипертензии. Кроме того, блокаторы РААС обладают антипротеинурическим класс-эффектом. В рекомендациях по лечению АГ в этой связи отмечено, что блокаторы РААС более эффективно уменьшают альбуминурию, чем другие антигипертензивные препараты, и показаны больным АГ с МАУ или ПУ (уровень доказанности самый высокий – IA) [7].

Наряду с тем, что основные эффекты присущи всем представителям класса иАПФ, не все препараты данной группы демонстрируют равнозначные возможности в зависимости от влияния на активность циркулирующего и тканевого иАПФ. Антигипертензивная эффективность и органопротективные свойства в большей степени определяются выраженностью ингибирования тканевого АПФ.

Одним из высокоэффективных представителей последней (третьей) генерации иАПФ является фозиноприл [17] - пролекарство активный метаболит - фозиноприлат (связь с белками плазмы крови >95%, период полувыведения около 12–15 ч). Фозиноприл использует конкурентное ингибирование для связывания с АПФ, что сопровождается снижением образования ангиотензина II и уменьшением концентрации альдостерона и, соответственно, системного сужения сосудов. Взаимодействуя с компонентами РААС, фозиноприл способствует выведению натрия.

Высокая липофильность фозиноприла позволяет ему проникать через клеточные мембраны во все «заинтересованные органы», в том числе почки, сосуды, сердце и подавлять активность как циркулирующего, так и тканевого АПФ. Это обуславливает его высокую антигипертензивную и органопротективную эффективность [16].

Выраженный антигипертензивный эффект фозиноприла был продемонстрирован, в частности, в исследования Study of the efficacy and safety of Fosinopril in General practice in 19,435 HyperTensive patients (FLIGHT) [18], в котором приняли участие 19 435 пациентов с АГ: через 12 лечения целевые уровни АД были достигнуты в 79,8% случаев, что сопровождалось статистическим значимым повышением качества жизни пациентов.

В исследовании Effect of antihypertensive treatment on progression of renal insufficiency (ESPIRAL) [19] изучалось влияние антигипертензивной терапии на прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с недиабетической нефропатией, период наблюдения в данном исследовании составил 3 года. При сравнении нефропротективных возможностей фозиноприла и пролонгированного нифедипина – GITS, эффективность иАПФ была выше. Так, через 3 года наблюдения первичная конечная точка (удвоение уровня креатинина в сыворотке и/или потребность в проведении диализа) была достигнута у 36% пациентов, получавших нифедипин - GITS и только у 21% пациентов в группе фозиноприла. Кроме того, в группе фозиноприла к концу исследования протеинурия уменьшилась в среднем на 57%, а в группе нифедипина – GITS возросла на 7% (р = 0,03). Данные исследования подтверждают ренопротекторный эффект фозинорила, не зависящий от снижения АД [16-17].

В другом исследовании PREVEND IT (From the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial) (864 пациентов с АГ и МАУ) [20], применение фозиноприла в суточной дозе 20 мг в течение 46 месяцев сопровождалось снижением МАУ на 26% (р = 0,001) в сравнении с плацебо, а частота госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и риски смертности снизились на 40% (ОР 0,60, 95%: ДИ 0,33–1,10, р = 0,098).

Применение фозиноприла в дозе 20 мг в сутки в течение 12 недель (757 пациентов старше 60 лет с АГ) способствовало достижению целевого уровня АД в 70% случаев, а повышение дозы лекарственного средства до 40 мг/сут. сопровождалось нормализацией АД у 80% пациентов, вне зависимости от функционального состояния почек. Эти данные были получены в результате исследования Fosinopril in Old Patients Study (FOPS) [21-22], которое продемонстрировало актуальность применения фозиноприла у полиморбидных больных, в том числе пожилого возраста, благодаря высокому профилю безопасности - частота нежелательных реакций при применении фозиноприла составила 6,4%. Высокая эффективность и безопасность фозиноприла у полиморбидных пациентов (инсулиннезависимый сахарный диабет и АГ) были подтверждены и результатами исследования Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) [23]: при сопоставимой антигипертензивной активности, в группе фозиноприла частота комбинированной конечной точки (смерть/нефатальный инфаркт миокарда/нефатальный инсульт), составила 14% против 27% в группе блокатора кальциевых каналов (БКК) амлодипина (различия между группами статистически значимы, p=0,027). Кроме этого, в группе фозиноприла отмечался более выраженный нефропротективный эффект в виде снижения уровня МАУ у всех пациентов через 6 мес. терапии, в то время как в группе амлодипина - только у 1/2 больных.

Уникальной характеристикой фозиноприла является его двойной путь выведения, который в равной степени сбалансирован между почечным и печеночным путями у пациентов с нормальной функцией почек [17]. У больных с почечной дисфункцией происходит компенсаторный сдвиг в сторону повышения элиминация печенью, что снижает риск кумуляции препарата. Вследствие вышеуказанного, индекс кумулятивности активного метаболита фозиноприлата соответствует -1,21 у больных с ХПН (аналогичный показатель для эналаприлата составляет -1,96, для лизиноприла -2,76) [24]. По мере снижения функции почек доля фозиноприлата, элиминируемая в моче, уменьшается, при этом доля выделяемой в кале увеличивается; таким образом, общий клиренс фозиноприлата остается постоянным, несмотря на степень почечной недостаточности. Эта особенность отличает фозиноприл почти от всех ингибиторов АПФ длительного действия, которые выводятся, в первую очередь, почками, что может потребовать коррекции их дозы в зависимости от степени почечной дисфункции.

Двойное компенсаторное выведение фозиноприла делает его препаратом первого выбора для лечения широкого круга пациентов с АГ и ХБП, в том числе пожилых пациентов и пациентов со снижением функции почек. Двойной путь элиминации снижает риск нежелательных явлений, а также позволяет упростить режим дозирования фозиноприла (отсутствует необходимость коррекции дозы в процессе динамического наблюдения) независимо от функции почек [24].

Значительную часть пациентов с АГ составляют пожилые пациенты. Поскольку функция почек снижается с возрастом, терапия иАПФ у этой категории требует тщательного мониторинга, в связи с возможностью снижения клиренса многих иАПФ длительного действия и, следовательно, накопления препаратов с повышением риска развития нежелательных лекарственных реакций. Применение фозиноприла у пожилых пациентов, в отличие от других иАПФ, благодаря двойному компенсаторному пути выведения, не сопровождается такими рисками. Так, пероральный прием разовой дозы 10 мг фозиноприла 12 пожилым (65-74 лет) и 12 молодым (20 - 35 лет) мужчинам с нормальной функцией почек и печени не выявили существенных различий в средних значениях показателей концентрации в крови.

Фозиноприл, благодаря особенностям фармакокинетики (прежде всего высокая липофильность), обладает не только ренопротективным эффектом, но и кардиопротективным. Известно, что распространенность гипертрофии миокарда левого желудочка (маркер поражения сердца как органа-мишени АГ) среди пациентов с АГ достигает >50% случаев [24]. Установлено, что гипертрофия миокарда левого желудочка является независимым фактором риска развития ССО [25]. В краткосрочном (12-недельном) исследовании на фоне применения фозиноприла в дозе от 10 до 40 мг/сут. у больных с АГ 1 и 2 степени тяжести масса миокарда левого желудочка статистически значимо (p <0,05) снизилась, что сопровождалось сохранением или даже небольшим улучшением систолической функции левого желудочка (согласно оценке изменения фракции выброса) на фоне лечения фозиноприлом [26].

Фозиноприл обладает уникальной способностью снижать уровень эндотелина – вазоконстрикторного нейропептида, что обеспечивает высокую эффективность данного лекарственного средства в профилактике развития сердечной недостаточности. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study (FAMIS) [27] продемонстрировало статистически значимое снижение риска смертельных исходов и случаев развития тяжелой сердечной недостаточности (относительный риск - 36,2%; p <0,05), на фоне раннего (менее 24 ч) лечения фозиноприлом больных с острым передним инфарктом миокарда.

Оригинальный препарат Моноприл® (ООО «Бауш Румо»), содержит фозиноприл натрия в дозе 20 мг, характеризуется высокой антигипертензивной и органопротективной эффективностью. На фоне приема препарата Моноприл® не развивается «гипотония первой дозы», что делает его возможным к назначению у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Благодаря двойному пути выведения, препарат не оказывает существенного влияния на концентрацию альдостерона, поэтому на фоне его применения ниже риск развития гиперкалиемии. Важной особенностью препарата является однократный прием препарата, обеспечивающий эффективный контроль АД в течение суток, что повышает приверженность пациентов к лечению.

Заключение.Таким образом, благодаря особенностям строения и уникальным фармакокинетическим свойствам, фозиноприл в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами является высокоэффективным препаратом при лечении пациентов с АГ и ХБП. Двойной путь элиминации препарата фозиноприл, который в равной степени сбалансирован между печенью и почками, снижает риск накопления лекарственного средства и связанных с этим нежелательных явлений. Эта особенность определяет простоту дозирования препарата вне зависимости от выраженности почечной дисфункции и позволяет рекомендовать его для назначения широкому кругу полиморбидных пациентов с АГ, в том числе пожилого возраста, а также пациентам с АГ и ХБП.

Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность эндогенных факторов риска развития кардиометаболических заболеваний: повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышение артериального давления (АД), центральное ожирение и нарушенная гликемия натощак / нарушенная толерантность в глюкозе. [1, 2] Каждый кардиометаболический фактор риска независимо увеличивает вероятность развития сахарного диабета и/или сердечно-сосудистых заболеваний, кроме того, известно, что одновременное появление этих взаимосвязанных факторов усугубляет риск. [3] Единого определения МС не существует. В настоящее время существует как минимум 7 альтернативных критериев (WHO - World Health Organization; EGIR - European Group for the Study of Insulin Resistance; NCEP-ATP III - National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III; AACE - American Association of Clinical Endocrinologists; IDF - International Diabetes Federation; Международного института метаболического синдрома, «Рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома 14 ВНОК») диагностики МС. [4]

ОСНОВНОЙ КРИТЕРИЙ:

Центральный (абдоминальный) тип ожирения – окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ:

• артериальная гипертония (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.);
• повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л);
• снижение уровня ХС ЛПВП, повышение уровня ХС ЛПНП;
• нарушенная гликемия натощак или нарушенная толерантность в глюкозе.

Адекватная продолжительность сна, то есть количество времени, проведенного во сне в течение суток для поддержания здоровья, колеблется от 7 до 9 часов для взрослых. [5] В исследовании NHANES 2013–2014 гг. изучалась связь между продолжительностью сна и тяжестью МС (критерии ATP III). В этом исследовании люди, спящие от 7 до 7,5 часов в сутки, показали самый низкий риск МС. В U-образной ассоциации между продолжительностью сна и МС те, кто спал менее 7 часов или более 7 часов, подвергались более высокому риску, чем те, кто спал 7 часов. [6]

Социальный джетлаг – это несоответствие между циркадной системой человека и его фактическим временем сна и бодрствования из-за социальных требований. Это несоответствие возникает из-за различий, обусловленных графиком сна и бодрствования в рабочие дни и в зависимости от предпочтений в выходные дни. [7] В популяционной когорте населения Нидерландов среди лиц моложе 61 года социальное нарушение часовых поясов ≥ 2 часов было ассоциировано с повышенным риском МС (критерии ATP III) и сахарного диабета/преддиабета (коэффициент распространенности 2,13, 95% ДИ 1,3–3,4 и 1,75 95% ДИ 1,2–2,5 соответственно) после поправки на пол, статус занятости и уровень образования. [8] Исследование 447 взрослых в США показало, что социальный джетлаг ассоциирован с большей резистентностью к инсулину и ожирением, а также с более низким уровнем ЛПВП, более высоким уровнем ТГ и более высоким уровнем инсулина в плазме натощак (все значения p <0,05). [7]
Многочисленные перекрестные исследования показали значительную взаимосвязь между бессонницей и МС. В одной из работ исследователи оценили взаимосвязь между бессонницей и МС (критерии ATP III) среди 830 взрослых людей среднего возраста (50–64 года) из Швеции, из которых 12,4% страдали бессонницей, определяемой индексом тяжести бессонницы ≥ 15. [9] В нескольких перекрестных исследованиях изучалась взаимосвязь между конкретными симптомами бессонницы (т. е. трудности с засыпанием, проблемы с поддержанием сна, раннее утреннее пробуждение) и МС. В популяционной выборке из Тайваня (N = 4197) трудности с засыпанием (ОШ 1,24, 95% ДИ 1,01–1,51) и трудности с поддержанием сна (ОШ 1,28, 95% ДИ 1,02–1,61) были ассоциированы с МС (IDF и критерии AHA/NHLBI) после учета продолжительности сна. [10] Среди пожилого населения в возрасте 65 лет и старше во Франции (N = 6354), трудности с поддержанием сна были независимо ассоциированы с МС (критерии ATP III) (ОШ 1,23, 95% ДИ 1,06-1,43) и центральным ожирением (ОШ 1,20, 95% ДИ 1,06-1,36). [11]

МС и нарушения сна имеют много общих фенотипических характеристик и факторов риска, включая повышенную распространенность среди людей среднего и пожилого возраста, ожирение с центральным ожирением, гипертензию, дислипидемию и гипергликемию.

Применение НПВП ассоциировано с повышением риска соматических осложнений. В статье рассматриваются возможности применения Целексиб (целекоксиба) для лечения пациентов со скелетно-мышечными заболеваниями, приводятся данные о безопасности применения данного препарата

Синдром дорсалгии широко распространен в популяции, связан со значительными показателями временной нетрудоспособности, значительными расходами на лечение пациентов. В настоящее время накоплено достаточное количество сведений о том, что в основе дорсалгии, как правило лежит неспецифический воспалительный процесс. Основное направление лечение таких пациентов заключается в купировании болевого синдрома, устранение активного процесса воспаления, широкого применения немедикаментозных способов лечения и реабилитации, обеспечивающих максимально полное восстановление функциональных возможностей пациента. Для лечения больных с дорсалгией наиболее широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), особый интерес привлекает их противоболевая и противовоспалительная активность. Учитывая высокую частоту рецидивов дорсалгии, нередко длительный персистирующий болевой синдром, большое внимание привлекает проблема безопасности лечения. Правильный выбор препарата, обладающего минимальным числом побочных эффектов, проведение лечение с учетом индивидуальных особенностей пациента, в том числе, сопутствующих соматических заболеваний, позволяют снизить риск развития нежелательных явлений
Для лечения пациентов с болевыми синдромами широко применятся целекоксиб (Целексиб) - 4-[5-(4-метилфенил)- 3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензолсульфонамид, представляет собой диарил-замещенное производное пиразола. Механизм действия целекоксиба обусловлен селективным ингибированием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), отвечающей за синтез простагландинов [1]. В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не оказывает ингибирующего действия на ЦОГ-1. Целекоксиб обладает выраженным обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действие. Как показали результаты ряда исследований, целекоксиб способен связывать кадгерин-11 (CDH11), который, предположительно, играет важную роль в процессах малигнизации и распространении раковых клеток [2]. Именно этим объясняются противоопухолевые свойства целекоксиба, в частности, в отношении полипов толстого кишечника. Целекоксиб интенсивно метаболизируется через цитохром P4502C9 (CYP2C9) и может взаимодействовать с другими лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP2C9[6].
Учитывая высокую частоту гастроинтестинальных осложнений, в первую очередь, в виде поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, было проведено рандомизированное клиническое исследование (РКИ), посвященная оценке риска развития такого рода осложнений при приеме целекоксиба [3]. В ходе исследования 24 081 пациентов были рандомизированы в 3 группы, которые получали целекоксиб, ибупрофен или напроксен в комбинации с гастропротектором эзомепразолом. Оценивалась частота значимых гастроинтестинальных событий (ГИС, желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость, перфорация желудка или симптомная язва), кроме того, учитывалось наличие железодефицитной анемии. Длительность лечения составила 20,3 мес., период наблюдения – 34,1 мес. Через 30 сут. лечения ГИС имели место у 0,34%, 0,74% и 0,66% пациентов, принимавших целекоксиб, ибупрофен или напроксен соответственно. Риск желудочно-кишечных осложнений был значительно ниже при применении целекоксиба, чем напроксена (р=0,01) или ибупрофена (р=0,002). Отношение рисков ГИС составило 0,43 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,27-0,68; р=0,0003) для сравнения целекоксиба и ибупрофена и 0,51 (0,32-0,81, р=0,004) целекоксиба и напроксена, соответственно, для доли больных с железодефицитной анемией отношение рисков составило 0,43 (0,27-0,68; р=0,0003) для сравнения целекоксиба и ибупрофена и 0,40 (0,25-0,62, р <0,0001) целекоксба и напроксена. Интересно, что одновременное применение глюкокортикостероидов увеличивало риск ГИС, тогда как инфицирование H. pylori с риском ГИС связано не было. Полученные данные позволили сделать вывод об относительно невысокой частота гастроинтестинальных осложнений на фоне приема целекоксиба и гастропротекторов.
Оценка влияния целекоксиба на риск развитие сердечно-сосудистых осложнений проводилась в ходе РКИ, в которые были включены 24 081 пациент, получавшие целекоксиба (средняя суточная доза 209±37 мг), напроксена (852±103 мг) или ибупрофен (2045±246 мг) [4]. Оценивалась частота наступления первичного комбинированного исхода (наступление сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта). Средняя продолжительностью лечения - 20,3±16,0 мес., средний период наблюдения - 34,1±13,4 мес. Во время исследования 68,8% пациентов прекратили прием исследуемого НПВП, а 27,4% прекратили участие в исследовании. Первичный исход наступил у 188 пациентов, получавших целекоксиб (2,3%), у 201 - напроксен (2,5%) и у 218 пациентов ибупрофен (2,7%). Оказалось, что отношение рисков (ОР) при сравнении целекоксиба и напроксена составило 0,93; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76-1,13; ОР для целекоксиба и ибупрофену 0,85; 95% ДИ от 0,70 до 1,04 (р <0,001) для неполноценности в обоих сравнениях). При анализе на фоне лечения первичный исход наступил у 134 пациентов в группе целекоксиба (1,7%), у 144 пациентов - напроксена (1,8%) и у 155 пациентов - ибупрофена (1,9%) (ОР для целекоксиба и напроксена 0,90; 95% ДИ, 0,71-1,15; ОР для целекоксиба и ибупрофена 0,81; 95% ДИ 0,65-1,02; р <0,001). Полученные результаты продемонстрировали что при назначении в средних терапевтических дозировках сердечно-сосудистая безопасность целекоксиба не уступает таковой при применении ибупрофена или напроксена.
Хорошо известно, что наличие болевого синдрома часто приводит к повышению системного артериального давления (АД), в частности, у больных, страдающих артериальной гипертензией, при этом существует зависимость выраженности прогипертензивного эффекта и интенсивности и длительности болевого синдрома [5]. Также хорошо установленным является факт высокого риска повышения АД на фоне применения НПВП и аналгетиков [6]. Повышение АД в этой ситуации обусловлено вазоконстрикторными реакциями вследствие нарушения синтеза простагландинов, задержкой натрия и жидкости в организме и рядом других механизмов. Важно, что целекоксиб представляет собой один из немногих препаратов из группы НПВП, применение которого не связано или связано в минимальной степени с влиянием на уровень системного АД [7]. Более того, имеются сведения о том, что целекоксиб способен оказывать антигипертензивный эффект, приводя к умеренному снижению АД. Вероятно, данный эффект не связан с угнетением ЦОГ-2, а обусловлен снижением влияния ионов кальция на миоциты стенки сосудов [8]. Подавляющее большинство представителей НПВП такой способностью на обладают, что объясняет уникальность фармакологического профиля целекоксиба.
Изучению влияния целекоксиба на уровень АД по сравнению с напроксеном и ибупрофеном было посвящено субисследование PRECISION-ABPM, которое входит в РКИ PRECISION [9]. В данное исследование были включены 444 пациента из 60 центров (средний возраст 62 ± 10 лет, 54% женщин) с ОА (92%) или РА (8%), которые получали целекоксиб (100-200 мг 2 раза/сут), ибупрофен (600-800 мг 3 раза/сут) или напроксен (375-500 мг 2 раза/сут). В соответствии с протоколом исследования оценивались результаты 24-часовое амбулаторного мониторирования АД до начала исследования и через 4 месяца. Доля пациентов с исходно нормальным АД, у которых развилась артериальная гипертензия (средние суточные значения систолического АД ≥ 130 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥ 80 мм рт. ст. 24-часовое), составила 23,2% для ибупрофена, 19,0% - для напроксена и 10,3% - для целекоксиба (для целекоксиба отношение шансов (ОШ)=0,39; р=0,004 и ОШ=0,49; р = 0,03 против ибупрофена и напроксена соответственно). Результаты субисследования PRECISION-ABPM показали относительно невысокую частоту впервые возникшей артериальной гипертензии при назначении целекоксиба, которая оказалась статистически значимо ниже по равнению с другими НПВП.
Оценка связи применение целекоксиба с поражением почек и повышением кардинального риска была проведена в популяции PRECISION [10]. Авторами были проанализированы результаты лечения 24 081 пациента с ОА или РА, с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, которым после рандомизации назначались целекоксиб, ибупрофен или напроксен. Оценивали риск наступления кардиоренального исхода (почечная недостаточность, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности или по поводу артериальной гипертензии) в популяции, планирующей лечение (ИТТ). Средняя продолжительность лечения - 20,3±16,0 мес, средний период наблюдения - 34,1±13,4 мес. первичный кардиоренальный комбинированный исход произошел у 423 пациентов (1,76%) в популяции ИТТ. Из 423 пациентов 118 (28%) получали целекоксиб, 166 (39%) - ибупрофен и 139 (33%) - напроксен. Оказалось, что целекоксиб характеризовался значительно меньшим риском по сравнению с ибупрофеном – ОР=0,67, 95% ДИ 0,53–0,85, р=0,001) и меньшим риском (отличия не носили статистически значимого характера) по сравнению с напроксеном (ОР= 0,79, ДИ 0,61–1,00, р = 0,058). В анализе ITT клинически значимые почечные события наступили у 220 пациентов с частотой 0,71%, 1,14% и 0,89% (целекоксиб, ибупрофен и напроксен соответственно, р = 0,052), в то время как в анализе на фоне лечения частота составила 0,52%, 0,91% и 0,78%; р <0,001). Риск развития почечных осложнений был значительно ниже при применении целекоксиба, чем при применении ибупрофена (р=0,004), но существенно не отвлекает не отличался уход такового при применении напроксена (р=0,19). В итоге проведенного исследования была установлена невысокая частота кардиоренальных осложнений у пациентов с ОА и РА. Применение целекоксиба характеризовалось меньшим количеством почечных осложнений и, следовательно, более благоприятную сердечно-сосудистую безопасность по сравнению с ибупрофеном или напроксеном.
Исключительные значение при выборе лекарственного препарата для лечения пациента с ПБ имеет оценка риска развития лекарственных взаимодействий. Поскольку целекоксиб метаболизируетcя цитохромом CYP2C9, существует вероятность лекарственных взаимодействий с лекарственными препаратами, способными ингибировать CYP2C9. В частности, требует осторожности одновременное назначение целекоксиба с противогрибковым препаратом флуконазол, рифампицином, прометазином, колестирамином, карбамазепином, барбитуратами и пр. [11].
Принимая во внимание, что скелетно-мышечные болевые синдромы часто наблюдаются у пациентов с коморбидной патологией, в частности, с заболеваниями сердца и сосудов, представляется исключительно ценной информация о возможности одновременного приема НПВП и препаратов для снижения сердечно-сосудистых рисков. Изучению данной проблемы был посвящен один из подразделов РКИ PRECISION, в которым анализировались риски одновременного приема препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) и целекоксиба, ибупрофена и напроксен [12]. Авторами были проанализированы результаты лечения 23 953 пациента с ОА или РА, которые имели различные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В популяции больных, находящихся на лечении, оценивали частоту наступления основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, некардиоваскулярной смертности, желудочно-кишечные или почечные событий. Оказалось, что ибупрофен, принимаемый вместе с АСК, имел больший риск достижения первичной комбинированной конечной точки по сравнению с целекоксибом (ОР=1,27; 95% ДИ: 1,06-1,51; р <0,01); этот показатель был незначительно выше при применении напроксена и АСК (ОР=1,18; 95% ДИ: 0,98-1,41; р=0,08). Частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий существенно не отличалась у пациентов, получавших АСК и тот или иной НПВП. Применение АСК и ибупрофена характеризовалось большей частотой по сравнению с АСК и целекоксиба желудочно-кишечных и почечных осложнений (р <0,05), а АСК и напроксена – большей частотой желудочно-кишечных, но не почечных осложнений (р <0,05). Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что одновременное применение АСК и целекоксиба повышает риски гастроинтестинальных осложнений, однако профиль безопасности такой комбинации более предпочтительный, чем у других НПВП. Также важно, что авторы не обнаружили снижение эффективности профилактического применения АСК.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о приемлемом профиле переносимости целекоксиба (Целексиб), что, наряду со сведениями о высокой противоболевой и противовоспалительный эффективности, делает целесообразным его применения у пациентов с различными скелетно-мышечными синдромами, в том числе дорсалгией. Следует отметить, что на сегодняшний день препарат Целексиб характеризуется оптимальным соотношением цена-качество. По данным аналитического агентства Alpharm, Целексиб имеет несомненное преимущество в дозировках по 100 и 200 мг по сравнению с аналогами.

В клинической картине ХГР патогномоничными симптомами являются рахитические костные дефекты. Раннее развитие варусной или вальгусной деформаций нижних конечностей приводит к формированию специфической походки. Несмотря на проведение своевременного и оптимального лечения, часто для пациентов характерна задержка роста, диспропорциональная конституция за счет деформаций нижних конечностей, что также является причиной низкорослости. Часто пациенты отмечают мышечную слабость, которая приводит к ограничению физической активности и, как следствие, избыточной массе тела. В случаях преждевременной оссификации, приводящей к краниосиностозу, требуется своевременная неврологическая и нейрохирургическая помощь.

В основе развития данной патологии лежит мутация в гене PHEX (фосфат-регулирующий ген). ХГР представляет собой наиболее распространенную форму наследственного гипофосфатемического рахита с распространенностью 1/20000 новорожденных. В связи с повышенной концентрацией FGF23, влиянием фактора и его коактиваторов (альфа-клото) на клеточном уровне, развивается сниженная реабсорбция фосфатов в проксимальных почечных канальцах путем снижения регуляции котранпортеров Na/P второго типа (NaPi2a и NaPi2c). Кроме того, понижение регуляции активности 25-гидроксивитамина D-1 α-гидроксилазы и подавление 1,25- дигидрокси-витамина D способствует сниженной всасываемости фосфора в кишечнике. Данные процессы лежат в основе гипофосфатемии, приводящей к дефектам минерализации кости. Кость представляет собой основной источник FGF23, однако экспрессия может быть обнаружена в других тканях.

ХГР диагностируется по клиническим, радиологическим и биохимическим признакам. Поскольку 20% случаев являются несемейными из-за мутаций de novo, ранняя диагностика является ключевой проблемой в практике врачей педиатров. По данным рентгенологического исследования выявляются типичные поражения, характерные для рахита, преждевременное закрытие зон роста. Лабораторно диагностируется гипофосфатемия, повышение FGF23 и щелочной фосфатазы в крови (для ХГР характерны более низкие значения в сравнении с классическим рахитом). В анализе мочи можно оценить степень снижения реабсорбции фосфора с помощью расчета индекса максимальной канальцевой реабсорбции фосфата к скорости клубочковой фильтрации (TmP/ СКФ). Часто диагностические ошибки выявляются в рамках дифференциальной диагностики ХГР и классического рахита, скелетной дисплазии и болезни Блаунта. Генетическая диагностика для обнаружения патогенных мутаций PHEX является высокоспецифическим методом, однако в связи с мозаицизмом и интронными мутациями возможны ложноотрицательные результаты. Связь фенотип-генотип не выявлена, в связи с чем важно скриннировать близкородственных членов семьи.

Своевременное лечение в раннем младенчестве ассоциировано с лучшим исходом. Существует два различных типа терапии. Традиционное лечение состоит из приема пероральных фосфатных солей в сочетании с активными производными витамина D, такими как кальцитриол или альфакальцидол. Однако данная терапия приводит не только к увеличенной доступности фосфатов, но и дополнительному увеличению FGF23, развитию гиперпаратиреоза и нефрокальциноза. Баланс между коррекцией скелетных проявлений и минимизацией побочных эффектов является сложным и требует частых врачебных консультаций и максимальной приверженности пациентов.

К новой таргетной терпии относится использование моноклонального антитела буросумаба, который связывает FGF23, как центральное звено патогенеза ХГР. В клинических исследованиях буросумаба показаны многообещающие результаты. Пациенты с ХГР нуждаются в стоматологической помощи, в связи с частыми рецидивирующими абсцессами и наличием синусовых путей, связанных с кариозными полостями зубов, как молочных, так и постоянных. Еще одним распространенным и сложным симптомом является боль в костях. По результатам исследований данный симптом встречается у 65–80% всех педиатрических пациентов с ХГР. Хотя улучшение рахитических изменений при медикаментозном лечении связано с уменьшением болевого синдрома, могут потребоваться дополнительные способы обезболивания с целью улучшения качества жизни пациентов и расширения их физической активности.