Интерактивное интернет-издание для врачей – интернистов и смежных специалистов. Мы расскажем Вам о пациенте, лечении и приведем клинические примеры. Мы дадим Вам материалы для пациентов, которыми можно просто поделиться в 1 клик, не тратя время приема на рассказы о диете, гимнастике и т.д.

Подписаться на DD
  • Свежий номер
  • Архив
  • О журнале
  • Специализации
  • Глоссарий

    • Влияние фолиевой кислоты на формирование нервной трубки плода

    Дефекты нервной трубки – тяжелые, часто летальные пороки развития плода. Самые частые из них, такие как анэнцефалия, энцефалоцеле (мозговая грыжа) и расщелина позвоночника, формируются уже на 14–28-й дни внутриутробного развития при закладке осевого комплекса зачатков [1]. В США и странах Евросоюза данными патологиями заканчивается одна из 1–3 тыс. беременностей за год [2, 3].

    Важным фактором, который обеспечивает корректную закладку и развитие нервной трубки, принято считать прием фолиевой кислоты (витамин В9) или ее производных (фолатов).

    Считается, что первое предложение об использовании фолатов прозвучало на консилиуме Всемирной организации здравоохранения в 1967 г., с рекомендованной дозировкой 300 мкг в день на протяжении беременности [5]. В 1998 г., на основе результатов рандомизированных клинических исследований, дозировка была увеличена до 400 мкг, а начало приема сдвинуто на этап подготовки к беременности [6].

    Сейчас рандомизированные исследования по данному вопросу считаются этически некорректными, но доказательная база продолжает пополняться результатами наблюдательных исследований.

    В 2023 г. Целевая группа по профилактическим услугам США (USPSTF) выпустила обновленные рекомендации по применению фолиевой кислоты [2]. Рекомендации USPSTF 2023 г. подтверждают «высокую степень уверенности в пользе приема фолиевой кислоты при планировании и ведении беременности». Исходя из этого «всем, кто планирует или может забеременеть, следует ежедневно принимать добавки или поливитамины, содержащие 0,4–0,8 мг фолиевой кислоты», для профилактики нарушений закрытия эмбриональной нервной трубки, которые приводят к врожденным порокам развития головного и спинного мозга [2].

    В доказательную базу рекомендаций USPSTF 2023 включены данные двух новых наблюдательных исследований, сильно различающихся по дизайну, размеру выборки и целям [7, 8]:

    1. Когортное исследование в Норвегии построено на данных почти 900 тыс. новорожденных (n=896 674). Исследование сравнивало частоту развития дефектов нервной трубки за два исторических периода в стране: после появления фолиевой кислоты в клинических рекомендациях (1999 г.) и после ее включения в большинство поливитаминных комплексов (2005 г.) [7].

    Результаты показали статистически значимое снижение числа дефектов нервной трубки в 2006–2013 гг. в группах новорожденных, чьи матери принимали фолаты. Скорректированные отношения рисков (aRR) были сопоставимы при разных сроках начала приема фолатов, при небольшом преимуществе длительного приема, начатого до беременности:

    • начало приема фолатов до беременности: aRR 0,54 (95% доверительный интервал – ДИ 0,31–0,91);
    • начало приема фолатов во время беременности: aRR 0,62 (95% ДИ 0,39–0,97);
    • прием фолатов до и во время беременности: aRR 0,49 (95% ДИ 0,29–0,83).

    Скорректированное отношение шансов (aOR) развития дефекта нервной трубки исходно составляло 1,2 для анэнцефалии (95% ДИ 0,8–1,9) и 1,4 – для расщелины позвоночника (95% ДИ 1,0–1,8) [8].

    2. Исследование Birth Defects Study в США и Канаде [8], несмотря на небольшое число случаев в оценке (123 в группе фолатов) рассматривает две интересные клинические дискуссии: о применении высоких доз фолатов в группах риска и о роли обогащенных продуктов питания.

    Высокие дозы фолатов, до 4 мг/сут, рекомендованы CDC при наличии дефектов нервной трубки в акушерском анамнезе [8]. Ряд профессиональных сообществ рекомендует эту дозу также беременным с эпилепсией и сахарным диабетом, но рекомендации сильно различаются: не более 0,4 мг при эпилепсии и диабете (рекомендации Американской академии неврологии), не менее 4,0 мг при эпилепсии (Американская коллегия акушеров-гинекологов), «проконсультироваться с врачом» (Управление по охране здоровья женщин США) [9, 10. Первые рекомендации на эту тему опубликованы CDC в 1992 г. [11], и спор продолжается.

    Вторая важная тема – использование обогащенных фолатами продуктов питания, в частности муки. Оно было введено в практику США в 1998 г. [12] на базе опросов, показавших низкий уровень приема фолатов при высокой осведомленности об их важности. 2016–2025-е годы объявлены Всемирной организацией здравоохранения декадой по обогащению продуктов питания микронутриентами [13]. С другой стороны, по поводу роли обогащенных продуктов по-прежнему ведутся клинические споры. Более того, частота развития дефектов нервной трубки в США все еще выше, чем в Европе, где обогащенные продукты были введены на 10–15 лет позже [2, 3].

    Исследование Birth Defects Study [8] проводилось методом случай-контроль и оценивало пользу назначения фолиевой кислоты стандартных и высоких доз у групп риска с возможным включением в рацион обогащенных продуктов питания. Авторы сообщили о статистически значимом снижении числа дефектов нервной трубки у женщин групп риска (акушерский анамнез с дефектом нервной трубки, эпилепсия, диабет или метаболический синдром), принимавших фолиевую кислоту (выборка – 123 случая), по сравнению с контрольной группой – без приема фолиевой кислоты и рисков (1306 случаев) [9].

    Исследование не выявило преимуществ ежедневного приема 4,0 мг фолатов по сравнению с 0,4 мг в отношении частоты развития дефектов нервной трубки. Тем не менее прием 4,0 мг до беременности и на протяжении как минимум 12 гестационных недель был связан с меньшим числом самопроизвольных абортов и преждевременных родов. Также не выявлено разницы между группами на обогащенной фолатами и обычной диетах. Результаты исследования Birth Defects Study, как и ряда других, не позволили сделать выводы о пользе высоких доз фолатов и обогащенных фолатами продуктов питания [9, 10].

    Отдельные данные других высокодозных исследований говорят о дозозависимости риска дефекта нервной трубки, снижении риска синдрома Дауна (на 60% при ежедневном приеме 6–9 мг/сут до зачатия), снижении риска рецидива суставных патологий (снижение риска анкилозов на 25% при дозе 10 мг/сут), но ни один из этих результатов не имеет воспроизведенных данных или статистической достоверности. Дело может быть как в недостаточной мощности выборок на когортных данных, так и в отсутствии реального клинического эффекта [10].

    Тем не менее новых клинических сведений достаточно, чтобы подтвердить: прием 0,4 мг/сут фолиевой кислоты за 1 мес или ранее до планируемой беременности и как минимум до 12-й гестационной недели – рекомендация старая, но не устаревающая.

     

    Литература

    1. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А. Эмбриофетопатии. Диагностика и профилактика аномалий центральной нервной системы и скелета. М.: Триада-Х, 2010.
    2. US Preventive Services Task Force; Barry MJ, Nicholson WK et al. Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement. JAMA 2023; 330 (5): 454–9.
    3. Morris JK, Addor M-C, Ballardini E et al. Prevention of Neural Tube Defects in Europe: A Public Health Failure. Front Pediatr 2021; 9.
    4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. и др. О перспективах использования комбинаций фолиевой кислоты и активных фолатов для нутрициальной поддержки беременности. Акушерство и гинекология. 2019; 4: 87–94.
    5. Peña‐Rosas JP, De‐Regil LM, Garcia‐Casal MN, Dowswell T. Daily oral iron supplementation during pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015; Issue 7: CD004736.
    6. Объединенные рекомендации INACG/WHO/UNICEF, 1998. https://idl-bnc-idrc.dspacedirect.org/bitstream/handle/10625/26577/IDL-26577.pdf?sequence=1
    7. Gildestad T, Bjorge T, Haaland OA et al. Maternal use of folic acid and multivitamin supplements and infant risk of birth defects in Norway, 1999–2013. Br J Nutr 2020; 124 (3): 316–29.
    8. CDC Folic Acid Recommendations https://www.cdc.gov/ncbddd/folicacid/recommendations.html
    9. Petersen JM, Parker SE, Benedum CM et al. Periconceptional folic acid and risk for neural tube defects among higher risk pregnancies. Birth Defects Res 2019; 111 (19): 1501–12.
    10. Bortolus R, Filippini F, Cipriani S et al. Efficacy of 4.0 mg versus 0.4 mg Folic Acid Supplementation on the Reproductive Outcomes: A Randomized Controlled Trial. Nutrients. 2021; 13 (12): 4422.
    11. Recommendations for the Use of Folic Acid to Reduce the Number of Cases of Spina Bifida and Other Neural Tube Defects. 1992; Sep 11;41(RR-14):1-7. PMID: 1522835.
    12. Folic Acid Fortification and Supplementation. https://www.cdc.gov/ncbddd/folicacid/faqs/faqs-fortification.html#:~:text=In%201998%2C%20the%20FDA%2...
    13. Резолюция ВОЗ по ускорению усилий по обогащению продуктов питания микронутриентами. https://www.who.int/news/item/29-05-2023-new-wha-resolution-to-accelerate-efforts-on-food-micronutri...