Маркеры дисфункции кишечного барьера, выявляемые при сердечно-сосудистых заболеваниях в клинике и эксперименте

С целью выявления повышенной кишечной проницаемости в клинических и доклинических исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) чаще всего используют липополисахарид (ЛПС). Повышение уровня сывороточного ЛПС, указывающего на проникновение бактерий из кишечника в системный кровоток, наблюдали при артериальной гипертензии (АГ) [1], хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2], инфаркте миокарда (ИМ) [3] и атеросклерозе [4]. Помимо ЛПС, для подтверждения токсемии используют такие маркеры, как циркулирующие антитела против ЛПС [5], растворимый рецептор ЛПС (sCD14), ЛПС-связывающий белок (ЛСБ) [6, 7] и d-лактат, обильно высвобождаемый микробиотой желудочно-кишечного тракта [8]. Помимо этого на повышенную проницаемость кишечника могут указывать диаминоксидаза, белок, связывающий жирные кислоты кишечника (I-FABP), и зонулин в высоких концентрациях в крови, так как эти маркеры происходят из кишечного эпителия [9–11].

В исследованиях на животных обычно определяют декстраны, меченные флуоресцеином изотиацианатом (FITC-декстран), при которых флуоресцентно меченные декстраны различных размеров вводятся перорально и измеряются в сыворотке. Хотя соотношение лактулоза/маннит в основном избирательно влияет на повышенную проницаемость тонкой кишки [12]. Результаты этих экспериментов демонстрируют общее состояние повышенной кишечной проницаемости без выявления конкретных участков дисфункции. Наконец, измененная экспрессия TJP или уменьшение слоя слизи, оцененные либо молекулярными методами, либо иммуногистохимическим методом, также указывает на дисфункцию барьера.

Профили маркеров дисфункции кишечного барьера при ХСН, ИМ, атеросклерозе, ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ обобщены в таблице.

Маркеры дисфункции кишечного барьера в исследованиях ССЗ (адаптировано из статьи [13]).

Заболевание	Наблюдаемые дефекты кишечного барьера
ХСН и ИМ	· ↑ анти-ЛПС IgA при ХСН [5] · ↑ 24-часовая экскреция целлобиозы при ХСН коррелировала с давлением в правом предсердии, ↑СРБ и ФНО-α [14] ↑ ЛПС и d-лактата при ИМпST по сравнению с контрольной группой и группой ИБС, коррелировало с будущими сердечно-сосудистыми событиями [8] ↑ FITC-декстрана*, ЛПС и d-лактата и экспрессии окклюдина на мышиной модели ИМ [8] ↑ ЛПС и зонулина при остром ИМ [3] ↑ FITC-декстрана и ЛСБ коррелировали с толщиной интима–медиа (IMT) аорты, массой левого желудочка, протяженностью инфаркта и коронарным кровотоком у мышей с ожирением и ИМ [7]
Атеросклероз/ ИБС	· ↑ FITC-декстрана, ↓ зонулина и окклюдина у мышей ApoE -/- [13] ↑ зонулина при ИБС по сравнению с контрольной группой без ИБС [9] и при ИБС+СД 2 по сравнению с пациентами с ИБС без СД 2 [13] · ↑ FITC-декстрана и ЛПС и ↓ экспрессии зонулина у мышей LDLR -/- [13] ↑ FABP2 при ССЗ и коррелировали с IMT сонных артерий [10]
Артериальная гипертензия	FITC-декстрана, ↓ экспрессии TJP, клаудинов, оклудина, цингулина и зонулина у спонтанно-гипертензивных крыс [1] ↑ I-FABP, ЛПС и зонулина при АГ у человека [1] ↑ d-лактата и диаминоксидазы у спонтанно-гипертензивных мышей [11] ↑FITC-декстрана и ↓ TJP, клаудинов, окклюдина, цингулина и зонулина у мышей, получавших большое количество соли [13] ↑ ЛСБ и растворимой формы лиганда CD40* (sCD14) ассоциировались с уплотнением аорты и эндотелиальной дисфункцией у мышей [6] ↑ FITC-декстрана, потеря бокаловидных эпителиальных клеток и истончение слизистого барьера у крыс с гипертензией, вызванной синдромом обструктивного апноэ сна [13]

Примечание. IgA – иммуноглобулин А, СРБ – С-реактивный белок, ФНО-α – фактор некроза опухоли α, ИМпST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, СД 2 – сахарный диабет 2-го типа.

*FITC-декстран – декстран, меченный флуоресцеином изотиацианатом.

**CD14 – маркер воспаления, который отражает степень активности тромбоцитов в крови.

Литература

1. Kim S, Goel R, Kumar A et al. Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure. Clin Sci (Lond) 2018; 132: 701–18.
2. Sandek A, Bjarnason I et al. Studies on bacterial endotoxin and intestinal absorption function in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 2012; 157: 80–5.
3. Carrera-Bastos P, Picazo Ó et al. Serum zonulin and endotoxin levels in exceptional longevity versus precocious myocardial infarction. Aging Dis 2018; 9: 317–21.
4. Wiedermann CJ, Kiechl S et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease: prospective results from the Bruneck Study. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1975–81.
5. Sandek A, Swidsinski A et al. Intestinal blood flow in patients with chronic heart failure: a link with bacterial growth, gastrointestinal symptoms, and cachexia. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 1092–102.
6. Battson ML, Lee DM, Jarrell DK et al. Suppression of gut dysbiosis reverses Western diet-induced vascular dysfunction. Am J Physiol Endocrinol Metab 2018; 314: E468–E477.
7. Battson ML, Lee DM et al. Gut microbiota regulates cardiac ischemic tolerance and aortic stiffness in obesity. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2019; 317: H1210–H1220.
8. Bultman SJ. Bacterial butyrate prevents atherosclerosis. Nat Microbiol 2018; (3): 1332–33. [Erratum in Nat Microbiol 2019; 4: 375].
9. Carrera-Bastos P, Picazo Ó et al. Serum zonulin and endotoxin levels in exceptional longevity versus precocious myocardial infarction. Aging Dis 2018; (9): 317–21.
10. Zhang L, Wang F et al. Intestinal fatty acid-binding protein mediates atherosclerotic progress through increasing intestinal inflammation and permeability. J Cell Mol Med 2020; 24: 5205–12.
11. Zhang Z, Zhao J, et al. Targeting the gut microbiota to investigate the mechanism of lactulose in negating the effects of a high-salt diet on hypertension. Mol Nutr Food Res 2019; 63: e1800941.
12. Vojdani A. For the assessment of intestinal permeability, size matters. Altern Ther Health Med 2013; 19: 12–24.
13. Lewis CV, Taylor WR. Intestinal barrier dysfunction as a therapeutic target for cardiovascular disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2020; 319 (6): H1227–H1233. Published online 2020 Sep 28.
14. Pasini E, Aquilani R et al. Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure. JACC Heart Fail 2016; (4): 220–7.