Парадокс ожирения. Избыточная масса тела может усиливать противоопухолевую иммунотерапию

Бразильские ученые провели метаанализ множественных клинических исследований, демонстрирующих лучшие прогнозы жизни у пациентов, получающих противоопухолевую иммунотерапию при наличии сопутствующего ожирения.

Актуальные исследования, проведенные среди пациентов с ожирением и худых, получающих противоопухолевую иммунотерапию, показали парадоксальные результаты. Так, среди пациентов с ожирением наблюдали улучшенный ответ на противоопухолевое лечение, длительную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Подобные благоприятные для ожирения эффекты были особенно замечены при блокаде контрольных точек, нацеленных на PD-1/PD-L1 у пациентов с несколькими типами рака. Считается, что ожирение увеличивает токсичность и ухудшает иммунную эффективность, что имеет смысл при наблюдениях за патологическими процессами, подобными воспалению Т-клеток. Однако установлено, что ожирение вызывает дисфункцию Т-клеток и повышение регуляции PD-1 на Т-лимфоцитах, частично лептинзависимым образом. Поляризация Т-клеток в сторону исчерпывающего фенотипа коррелирует с улучшенными показателями ответа на терапию анти-PD-1 в условиях ожирения.

 

________________________________________

Таким образом, ожирение, которое связано с дисфункцией Т-клеток как ухудшает прогноз рака, так и парадоксальным образом вызывает лучший ответ на иммунотерапию анти-PD-1/PD-L1.

________________________________________

 

 

В отдельных исследованиях наблюдалась высокая частота ответа на терапию блокадой иммунных контрольных точек (ICB) с ингибиторами PD-1/PD-L1, что приводит к увеличению инфильтрации CD8+ Т-клеток в подкожных опухолях, уменьшению количества метастазов в легких и увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Парадоксальный эффект объясняется тем, что у тучных пациентов изменения в экспрессии PD-1 способствуют подобному иммунологическому механизму. При колоректальном раке человека обычно наблюдается низкий ответ на иммунотерапию анти-PD-1/PD-L1, и было показано, что в опухоли у пациентов с ожирением содержится меньшее количество Т-клеток, чем у пациентов без ожирения. В другой когорте пациентов с меланомой, опухолью с благоприятным ответом на ICB, наблюдалось значительное увеличение экспрессии PD-1 в опухолях у пациентов с ожирением. Также было продемонстрировано повышенное прогрессирование опухоли, вероятно, из-за индукции иммуносупрессивного состояния и эффектов, опосредованных метаболитами и гормонами, такими как лептин. Хронический воспалительный процесс, часто наблюдаемый у пациентов с ожирением, также может вызывать иммуносупрессию – защитный механизм от возможных аутореактивных реакций иммунной системы.

Хорошо известно, что ожирение может вызывать серьезную модуляцию иммунного статуса, что приводит к нарушению метаболического и иммунологического гомеостазов. Таким образом, жировая ткань у тучных людей может демонстрировать иммунологические и метаболические модификации, которые могут глубоко влиять на развитие рака, а также на противоопухолевую иммунотерапию, поскольку хроническое слабовоспалительное состояние, связанное с ожирением, оказывает различное влияние на противораковый иммунитет и эффективность иммунотерапии. Известно, что жировая ткань может быть очень пластичной и сильно влиять на воспалительную реакцию и прогрессирование рака несколькими различными механизмами. Ожирение может ускорять старение тимуса, нарушая формирование и пролиферацию Т-лимфоцитов и, следовательно, нарушая пул предшественников и генерацию ограничивающего репертуара Т-клеток. Более того, у людей с ожирением часто могут наблюдаться Т-лимфоциты с истощенным фенотипом в результате феномена, который может быть спровоцирован адипоцитами и макрофагами в результате хронического воспаления из-за длительной стимуляции Toll-подобных рецепторов циркулирующими свободными жирными кислотами, гибели клеток адипоцитов, активированных реакцией на стресс и гипоксию.

 

Источник: Assumpção JAF, Pasquarelli-do-Nascimento G, Duarte MSV et al. The ambiguous role of obesity in oncology by promoting cancer but boosting antitumor immunotherapy. J Biomed Sci 2022; 29 (1): 12. DOI: 10.1186/s12929-022-00796-0. PMID: 35164764; PMCID: PMC8842976.