Хроническое воспаление в кишечнике может спровоцировать своего рода порочный круг, нарушая баланс между пищей, пищеварительными кислотами, кишечными микробами и иммунной системой. Это, в свою очередь, может способствовать дальнейшему воспалению, а в некоторых случаях даже развитию рака.
Ученые из Висконсинского университета в Мэдисоне обнаружили новую многообещающую мишень для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и ассоциированного с ними колоректального рака. Их выводы, опубликованные в журнале JCI Insight, дают надежду на новые терапевтические стратегии.
Под руководством доцента фармацевтической школы Ting Fu исследователи обнаружили новую функцию особого белка, известного как фарнезоидный Х-рецептор или FXR. Он играет важную роль в регулировании выработки желчных кислот. Вместе с желчными кислотами FXR способствует поддержанию нормальной работы кишечника. Они помогают сбалансировать кишечную микрофлору, укрепить слизистую оболочку кишечника и направить кишечные макрофаги на защиту организма от проникающих внутрь с пищей патогенов.
В ходе исследования были изучены мыши с хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта, которое приводило к росту опухолей в толстой кишке. Это имитировало колоректальный рак, ассоциированный с ВЗК, у людей. Было обнаружено, что у этих мышей FXR функционировал неправильно, нарушая передачу сигналов желчных кислот. Также были отмечены изменения в химическом составе желчных кислот в желудочно-кишечном тракте мышей. Эти изменения затронули как желчные кислоты, вырабатываемые самими мышами, так и микробные желчные кислоты, образующиеся в результате метаболизма кишечных бактерий. Эти измененные желчные кислоты вызывали изменения в поведении кишечных макрофагов, что приводило к увеличению выработки цитокинов. Это наблюдение предоставило важную информацию о том, как дисфункция FXR вызывает воспаление, приводящее к ВЗК и колоректальному раку.
Команда ученых изучила, могут ли существующие препараты, направленные на активацию FXR (агонисты FXR), оказаться эффективными для лечения ВЗК и колоректального рака.
У мышей, получавших любой из двух агонистов FXR − фексарамин D или одобренную FDA обетихолевую кислоту − наблюдалось заметное улучшение функции FXR с целым рядом других положительных эффектов, включая восстановление гомеостаза желчных кислот, улучшение работы макрофагов и уменьшение воспаления кишечника. Исследователи отметили значительное уменьшение колоректальных опухолей как в количестве, так и в размерах у мышей, получавших агонисты FXR. Среднее время выживания мышей с раком, ассоциированным с колитом, было в два раза больше у тех, кто получал агонисты FXR, по сравнению с нелечеными мышами.
Полученные данные могут быть важными для разработки новых методов лечения воспалительных заболеваний кишечника и ассоциированного с ними колоректального рака. Для подтверждения этих результатов необходимо проведение дополнительных исследований.
Источник: Xingchen Dong et al. Farnesoid X receptor mediates macrophage-intrinsic responses to suppress colitis-induced colon cancer progression. JCI Insight (2024). DOI: 10.1172/jci.insight.170428
