Профилактика РМЖ.

В настоящее время для профилактики рака молочной железы используют скрининг (маммографию и МРТ), химиопрофилактику (селективные модуляторы рецепторов эстрогенов – SERM, и ингибиторы ароматазы) и таргетную терапию (герцептин и пертузумаб). Ингибиторы PD1/PDL1 (рецептор программируемой клеточной гибели 1/лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1) - это иммунотерапевтические препараты, которые являются перспективными средствами для лечения тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ).

Факторы риска.

РМЖ метастазирует, будучи способен распространяться в отдаленные органы - такие как кости, печень, легкие и мозг. Этим в основном обусловлена его неизлечимость. Ранняя диагностика заболевания позволяет улучшить прогноз заболевания и обеспечить высокие показатели выживаемости. Существует множество факторов, увеличивающих вероятность развития рака молочной железы – пол, старение, уровень эстрогена, семейный анамнез, генные мутации и нездоровый образ жизни. Чаще всего рак молочной железы развивается у женщин – число случаев у женщин в 100 раз превышает число таковых у мужчин.

Пять основных факторов риска развития РМЖ, представленные в виде диаграммы-пирамиды:

Подробнее о факторах риска.

Старение

Помимо пола, одним из наиболее значимых факторов риска развития молочной железы является старение, поскольку уровень заболеваемости РМЖ в Америке были зарегистрированы у женщин в возрасте старше 40 и 60 лет соответственно. По этой причине женщинам старше 40 лет важно как можно раньше пройти маммографическое обследование.

Семейный анамнез

Примерно в четверти случаев РМЖ имеет место семейный анамнез. Этому заболеванию подвержены женщины, мать или сестра которых больна РМЖ. Проведенное в Великобритании когортное исследование, в котором приняли участие 113 000 женщин, показало, что у женщин, имевших больную РМЖ родственницу первой степени родства, риск развития этого заболевания был в 1,75 раза выше, чем у женщин, не имевших больных родственниц. Более того, у женщин, имеющих двух или более родственниц первой степени родства с РМЖ, риск возрастает в 2,5 раза.

Репродуктивные факторы

Репродуктивные факторы, такие как раннее наступление менархе, позднее наступление менопаузы, первая беременность в позднем репродуктивном возрасте и малое число выношенных беременностей, могут повышать риск развития РМЖ. Каждый год, отдаляющий менопаузу, повышает риск развития РМЖ на 3%. Каждый год, отдаляющий наступление менархе, и каждая новая успешная беременность снижают риск развития РМЖ на 5% и 10% соответственно.

Эстроген

С риском развития РМЖ связаны как эндогенные, так и экзогенные эстрогены. У женщин в пременопаузе эндогенный эстроген обычно вырабатывают яичники, и удаление яичников может снизить риск развития РМЖ. Основными источниками экзогенного эстрогена являются оральные контрацептивы и менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Оральные контрацептивы широко применяют, начиная с 1960-х годов, а их состав был усовершенствован, чтобы уменьшить число побочных эффектов. Оральные контрацептивы не повышают риск развития РМЖ у женщин, прекративших их использование более 10 лет назад. МГТ предполагает введение экзогенного эстрогена или других гормонов женщинам в менопаузе или постменопаузе. Ряд исследований показал, что МГТ может увеличивать риск развития РМЖ. В ходе когортного исследования 22929 женщин в Азии было показано, что через 2 года после прекращения МГТ риск развития РМЖ значимо снижался. У переживших РМЖ, получающих МГТ, также наблюдается высокая частота рецидивов. После того, как в 2003 г. были опубликованы полученные в ходе рандомизированного контролируемого исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative) данные о нежелательных эффектах МГТ, заболеваемость раком молочной железы в Америке снизилась примерно на 7% за счет уменьшения частоты применения МГТ.

Образ жизни

Современный образ жизни, в том числе чрезмерное употребление алкоголя и избыток жиров в пище, может повышать риск развития РМЖ. Употребление алкоголя может повышать уровень связанных с эстрогеном гормонов в крови и запускать механизмы, задействующие эстрогеновые рецепторы. Метаанализ 53 эпидемиологических исследований показал, что употребление 35-44 г алкоголя в день может повышать риск РМЖ на 32%, при этом относительный риск увеличивается на 7,1% с увеличением дозы на каждые 10 г алкоголя в день.

В современном западном рационе присутствует избыток жиров, а избыточное потребление жиров, прежде всего насыщенных, больными РМЖ коррелирует со смертностью и неблагоприятным прогнозом заболевания.

Несмотря на то, что данные о связи между курением и РМЖ противоречивы, в отделяемом молочных желез женщин вне периода лактации были обнаружены мутагены из сигаретного дыма. Риск развития РМЖ также повышен у женщин, которые курят и употребляют алкоголь. Полученные к настоящему моменту данные показывают, что курение, особенно в раннем возрасте, обуславливает высокий риск развития РМЖ.

Источник: Sun YS, Zhao Z, Yang ZN, Xu F, Lu HJ, Zhu ZY, Shi W, Jiang J, Yao PP, Zhu HP. Risk Factors and Preventions of Breast Cancer. Int J Biol Sci. 2017 Nov 1;13(11):1387-1397. doi: 10.7150/ijbs.21635

https://www.ijbs.com/v13p1387.htm

Перевод статьи публикуется с сокращениями (на условиях лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0). Оригинал статьи доступен по ссылке

https://www.ijbs.com/v13p1387.htm

Продолжение уже скоро в Digital Doctor №6, 2021

К настоящему моменту были достигнуты большие успехи в клинических и теоретических исследованиях рака молочной железы (Рисунок). Современные методы профилактики и лечения, в том числе скрининг, химиопрофилактика и таргетная терапия, обеспечивают более прямое воздействие и более эффективны, чем применявшиеся ранее методы (см. рисунок выше). Смертность от рака молочной железы снизилась. Тем не менее, рак молочной железы остается основной причиной смерти от рака у женщин в возрасте 20-59 лет.

Профилактика

*Ингибиторы PD-1 и PD-L1 действуют, ингибируя ассоциацию лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) с его рецептором, белком запрограммированной смерти 1 (PD-1). Взаимодействие этих белков клеточной поверхности участвует в подавлении иммунной системы, чтобы ограничить гибель случайных клеток-хозяев и предотвратить аутоиммунное заболевание.

Скрининг

Причиной более 90% смертей от рака являются не первичные опухоли, а метастазы. Тем не менее, если рак молочной железы диагностирован на стадии первичной опухоли или на ранней стадии распространения опухоли, опухоль молочной железы может быть удалена хирургическим способом, а химиотерапия может быть эффективной. Раннее выявление – краеугольный камень в борьбе против рака молочной железы.

Маммография – это эффективный метод скрининга, позволяющий получить изображение молочной железы высокого разрешения с помощью низкоэнергетического рентгеновского излучения. Процесс обследования длится всего 20 минут и не требует использования контрастных веществ. Метаанализ 11 рандомизированных исследований показал, что благодаря маммографическому скринингу смертность от рака у женщин в возрасте 50-70 значимо снизилась (относительный риск 0,81). При этом снижение показателей смертности у женщин в возрасте 40-49 лет не достигало уровня статистической значимости. Такие результаты демонстрируют важность программ маммографического скрининга. Хотя доля гипердиагностики при проведении маммографии в разных исследованиях варьирует, гипердиагностика, несомненно, является серьезной проблемой, которую нельзя оставлять без внимания при проведении скрининга на рак молочной железы.

Химиопрофилактика

Классическое определение химиотерапии, предложенное Sporn, гласит, что химиотерапия – это «применение лекарственных препаратов или препаратов природного происхождения, способных подавлять развитие инвазивного рака молочной железы, либо блокируя запускающие онкогенез повреждения ДНК, либо останавливая или поворачивая вспять процесс дальнейшего перерождения предраковых клеток, в которых уже присутствуют подобные повреждения ДНК». Эстрогеновые рецепторы являются основной мишенью химиотерапии, поскольку более 70% случаев рака молочной железы составляют случаи эстроген-рецептор положительного рака молочной железы. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) и ингибиторы ароматазы представляют собой два основных класса антиэстрогенных препаратов.

Одним из самых известных SERM является тамоксифен (TAM), который применяют для лечения рака молочной железы более 30 лет. Пока тамоксифен применяют для лечения всех стадий рака молочной железы. При этом при лечении эстроген-рецептор отрицательных опухолей значимой редукции не наблюдалось. Между тем, при лечении тамоксифеном наблюдаются определенные побочные эффекты. У получающих тамоксифен пациентов повышается риск рака эндометрия, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен, при этом у женщин в возрасте старше 50 лет показатели риска особенно высокие. Поэтому тамоксифен следует применять индивидуально, соблюдая баланс между токсичностью и пользой.

Ралоксифен, SERM второго поколения, имеет меньше побочных эффектов, чем тамоксифен. Он рекомендован для лечения инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, в том числе имеющих остеопороз и заболевания сердца. Однако установлено, что ралоксифен не оказывает никакого эффекта при протоковой карциноме in situ (DCIS) и лобулярной карциноме in situ (LCIS). Исследования тамоксифена и ралоксифена (Study of Tamoxifen and Raloxifene, STAR) продемонстрировали меньшую эффективность ралоксифена по сравнению с тамоксифеном. С учетом меньшего риска рака эндометрия и тромоэмболических осложнений, ралоксифен по-прежнему считается хорошим препаратом для лечения инвазивного рака молочной железы.

Был открыт ряд SERM третьего поколения, таких как оспемифен, арзоксифен, лазофоксифен (LFX) и базедоксифен (BZA), но до этапа применения в клинической практике дошел только базедоксифен, который продемонстрировал мощный эффект на этапе доклинических исследований, однако клинические исследования препарата показали недостаточную эффективность.

В последнее время у пациенток в постменопаузе с раком молочной железы в качестве терапии первой линии применяют ингибиторы ароматазы, а не тамоксифен. Ингибиторы ароматазы снижают уровень эстрогенов в плазме за счет ингибирования ароматазы – фермента, который катализирует биосинтез эстрогенов из андрогенов. Существует два класса ингибиторов ароматазы – стероидные и нестероидные ингибиторы. В отличие от экземестана, стероидного ингибитора, нестероидные ингибиторы, такие как анастрозол и летрозол, могут обратимо связываться с активным центром фермента. При этом эффективность этих трех ингибиторов ароматазы третьего поколения (экземестана, анастрозола и летрозола) в отношении профилактики рака молочной железы значимо не различается. Многие исследования показали, что при применении в качестве средств адъювантной терапии ингибиторы ароматазы более эффективны в отношении снижения заболеваемости раком молочной железы, чем тамоксифен - при проведении монотерапии как до, так и после 2-3 лет лечения тамоксифеном. Однако применение ингибиторов ароматазы имеет определенные ограничения. Поскольку ингибиторы ароматазы подавляют биосинтез эстрогена, их обычно используют только у женщин в постменопаузе. Основным побочным эффектом ингибиторов ароматазы является их способность повышать риск остеопороза, создавая серьезную угрозу здоровью женщин пожилого возраста.

Таргетная терапия

В последние годы появилась таргетная терапия, известная прежде всего как моноклональные антитела для лечения рака молочной железы. Она улучшает качество жизни больных раком молочной железы. Одной из основных мишеней таких моноклональных антител является рецептор HER2. Примерно в 20-30% случаев рака молочной железы наблюдается чрезмерная экспрессия белка HER2 или амплификация гена HER2. Трастузумаб (герцептин), рекомбинантное гуманизированное монклональное антитело, представляет собой первый разрешенный к применению в США (одобренный FDA) нацеленный на HER2 препарат. Первоначально трастузумаб применяли для лечения метастатического рака молочной железы; оказалось, что он эффективен при использовании в качестве единственного препарата, и что частота объективного ответа (ORR) составляет 26%.

Подобно трастузумабу, пертузумаб (Перьета), другое гуманизированное монклональное антитело, способен связываться с внеклеточной частью рецептора HER2. Однако он связывается с другим доменом. Пертузумаб в комбинации с трастузумабом и доцетакселом рекомендован для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Частота полной морфологической ремиссии и выживаемость без признаков инвазивного заболевания для опухолей HER+ значимо увеличились по сравнению с таковыми для опухолей HER- (57,8% против 22,0%). Тем не менее, в группах, получавших пертузумаб, часто встречались обусловленные токсичностью побочные эффекты, такие как диарея и фебрильная нейтропения.

В последнее время все более популярным становится лечение рака с помощью иммунотерапии; с точки зрения использования в клинической практике она представляет собой очень перспективный метод. Белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) – это мембранный белок, экспрессируемый в различных иммунных клетках, в том числе в Т-лимфоцитах. При связывании со специфическим лигандом этот белок может блокировать иммунную систему. Препараты из группы ингибиторов PD1, ниволумаб (Опдиво) и пембролизумаб (Китруда), рекомендованы для лечения ряда солидных опухолей, таких как метастатическая меланома и немелкоклеточный рак легких.

Лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PDL1), лиганд PD1, выявляют в 20% случаев ТНРМЖ и в 50% всех случаев рака молочной железы. Препарат из группы ингибиторов PDL1 атезолизумаб (Тецентрик) обеспечил частоту объективного ответа 19% в ходе первой фазы исследования с участием 54 пациенток с ТНРМЖ. Несмотря на то, что при ТНРМЖ обычно имеет место неблагоприятный клинический исход, применение анти-PD1/PDL1-препараты может быть перспективным применительно к лечению данного подтипа рака молочной железы.

Выводы и направления дальнейшей работы

Даже с учетом высокой заболеваемости раком молочной железы в развитых странах невозможно игнорировать тот факт, что почти половина случаев рака молочной железы и более половины смертей приходятся на развивающиеся страны. Рак молочной железы –предотвратимое заболевание. Развитые страны обладают достаточными медицинскими ресурсами для защиты от этого заболевания, такими как ежегодные маммографические скрининги или ежедневное применение препаратов для химиопрофилактики. Этим могут быть обусловлены более высокие показатели выживаемости больных раком молочной железы в развитых странах по сравнению со странами со средним и низким уровнем дохода. Принимая во внимание финансовые возможности развивающихся стран, клиническое обследование молочной железы является эффективным методом диагностики рака молочной железы на ранних стадиях. Более того, при условии осведомленности женщин о раке молочной железы, самообследование может быть простым, экономичным и мотивирующим методом профилактики этого заболевания. Люди знают свой организм намного лучше, чем врачи. Тем не менее, большинство женщин в развивающихся странах не осознают важность профилактики рака молочной железы. По этой причине в этих странах следует уделять основное внимание укреплению здоровья молочной железы, а не на лечению.

В наше время благодаря уменьшению стоимости секвенирования ДНК среднему классу стало доступно секвенирование индивидуальных геномов, которое может быть использовано в качестве нового метода профилактики рака молочной железы. При наличии семейной истории рака молочной железы женщине целесообразно пройти скрининг для выявления генов, отвечающих за наследственную предрасположенность к раку, таких как BRCA1 и BRCA2. После этого может быть проведена оценка риска развития рака молочной железы на основании результатов скринига, и могут быть даны персональные рекомендации по профилактике. В будущем севенирование индивидуальных геномов может стать основным методом профилактики как рака молочной железы, так и других наследственных заболеваний. Кроме того, следует серьезнее относиться к факторам риска – как у здоровых женщин, так и у женщин из группы высокого риска. Следует избегать воздействия факторов внешней среды, таких как прием экзогенных эстрогенов, злоупотребление алкоголем и избыточное потребление жиров с пищей, чтобы свести к минимуму риск развития рака молочной железы. Хотя воздействия некоторых факторов риска, таких как старение и репродуктивные факторы, избежать невозможно, необходимо заранее принять меры для снижения риска. Многие современные люди проводят уйму времени, сидя за столом. Люди больше занимаются умственной, а не физической работой. При этом физически активные женщины в среднем на 25% менее подвержены риску заболеть раком молочной железы, чем женщины, ведущие менее активный образ жизни. Регулярные физические упражнения могут быть удобным и недорогим методом профилактики рака молочной железы у женщин как в развитых, так и в развивающихся странах.

Если традиционная пленочная маммография имеет ограничения в отношении исследования плотной ткани молочной железы, то цифровая маммография помогает преодолеть эти трудности. Она дает возможность получать изображения непосредственно с помощью детектора рентгеновского излучения, а цифровые данные анализирует компьютер. Скрининговое исследование с использованием цифровых маммографических изображений (Digital Mammographic Imaging Screening Trial, DMIST) показало, что цифровая маммография обеспечивает более точную диагностику у женщин в пре- и перименопаузе моложе 50 лет с плотными молочными железами, чем пленочная маммография. С развитием цифровых технологий в будущем цифровая маммография высокого разрешения может заменить пленочную маммографию. К тому же, маммография и МРТ-скрининг для многих женщин слишком дороги - эти услуги предлагают лишь страны с развитой системой медицинского страхования. УЗИ молочных желез, дополняющее маммографию и МРТ, представляет собой более дешевый метод, который можно широко применять в странах со средним и низким уровнем дохода. УЗИ обеспечивает намного более высокую точность, если исследование проходит хорошо подготовленный и опытный специалист.

Несмотря на то, что в последнее десятилетие удалось достичь больших успехов в борьбе с раком молочной железы, эффективных методов лечения ТНРМЖ по-прежнему не существует. ТНРМЖ обычно имеет более высокий риск рецидива и является более агрессивным, чем другие подтипы рака молочной железы, что приводит к низким показателям 5-летней выживаемости. Несмотря на отсутствие экспрессии эстрогеновых рецепторов и амплификации HER2, препараты, нацеленные на эти рецепторы, бесполезны при ТНРМЖ. За последние десять лет удалось идентифицировать и исследовать на предмет применения для таргетной терапии ряд потенциальных биомаркеров ТНРМЖ: рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), андрогеновый рецептор (AR), PARP и mTOR, а также биомаркеры микроРНК, такие как miR-374b-5p и miR-629-3p.

Таким образом, рак молочной железы является предотвратимым. Ослабление воздействия факторов риска и применение химиопрофилактики представляют собой основные меры по профилактике рака молочной железы. Тем не менее, придется приложить немалые усилия для повышения осведомленности общественности о раке молочной железы. Только 4,1% женщин из группы высокого риска охотно принимают препараты для химиопрофилактики. Причинами нежелания принимать такие препараты могут быть боязнь побочных эффектов и недостаток знаний о раке молочной железы. Несмотря на то, что модель Гейла и модель IBIS широко используются для определения риска развития рака молочной железы на основании данных о возрасте женщины, семейной истории, расовой принадлежности и репродуктивных факторах, надежной стратегии расчета коэффициента риска для рака молочной железы по-прежнему не существует. Благодаря совершенствованию технологий секвенирования, эффективным методом оценки риска развития рака молочной железы может стать секвенирование индивидуальных геномов. В будущем потребуется разработка более эффективных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов и благоприятным соотношением риск-польза.

Литература: Sun YS, Zhao Z, Yang ZN, Xu F, Lu HJ, Zhu ZY, Shi W, Jiang J, Yao PP, Zhu HP. Risk Factors and Preventions of Breast Cancer. Int J Biol Sci. 2017 Nov 1;13(11):1387-1397. doi: 10.7150/ijbs.21635 https://www.ijbs.com/v13p1387.htm

Перевод статьи публикуется с сокращениями (на условиях лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0). Оригинал статьи доступен по ссылке https://www.ijbs.com/v13p1387.htm

О факторах риска РМЖ читайте в Digital Doctor №5, 2021

Пятого октября 2021 г. в рамках предстоящего визита в уникальный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии в г. Димитровграде об интегрированном подходе в онкологии рассказал Илья Гипп – руководитель направления «Онкология» компании Philips, к.м.н., эксперт в области лучевой диагностики и нейрорадиологии.
В начале своей презентации доктор пояснил, что основной концепцией в онкологии с ее новыми диагностическими и терапевтическими возможностями является персонализированный подход к лечению. С другой стороны, для систематизации и контроля качества необходима стандартизация решений и методов. Соблюдение баланса между двумя этими компонентами – залог успеха и в то же время основная сложность современной онкологической службы. Илья Гипп выделил среди прочих проблем увеличение стоимости лечения пациентов, усложнение механизмов контроля качества, разобщение специалистов, отделений и данных о пациенте.

Ежедневно появляются новые источники информации и исследования, стремительно развиваются возможности диагностического поиска, количество информации многократно увеличивается. Появилась возможность точно определять мутации и подбирать кандидатов на молекулярную таргетированную терапию. Фундаментальные достижения, с одной стороны, с другой – подразумевают значительное расширение классификации онкологических заболеваний: патология становится орфанной.

Илья Гипп обратил внимание на важную проблему: только 8% онкологических пациентов в мире получают возможность участия в клинических исследованиях. Одной из причин неудовлетворительного показателя специалист считает сложности администрирования. Цикл онкологической помощи включает в себя несколько основных звеньев: раннее обнаружение, диагностику и стадирование, выбор тактики лечения, планирование терапии и лечение, оценку эффективности терапии и ведение пациента после лечения. Четкое и полноценное взаимодействие всех звеньев цикла, обеспечение врача-онколога полными, систематизированными данными, так называемое оркестрирование информации, что позволяет унифицировать и оптимизировать онкологическую помощь на всех этапах – это основное решение для создания ингегрированных онкологических решений Philips. Онкологи получают рекомендации по конкретным методам лечения и клиническим испытаниям в соответствии с характеристиками пациента, например, конкретной мутацией генов. Рекомендации, предоставляемые системой, основаны на последних научных открытиях и постоянно обновляются, что позволяет выбирать лечение, которое является более индивидуализированным и стандартизированным. Илья Гипп, будучи практикующим врачом, подчеркнул, что онкологическая помощь требует комплексных подходов к каждому пациенту. Philips решает проблемы, связанные с лечением рака, от диагностики и определения стадии до принятия решения о лечении, планирования лечения и последующего наблюдения.

В ходе пресс-брифинга Илья Гипп прокомментировал ситуацию с онкологической помощью больным в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Во-первых, резко снизилось количество очных приемов онкологов, что, к сожалению, в ближайшем будущем может привезти к эффекту «рикошета» – увеличению количества пациентов с диагностированными онкологическими заболеваниями на более поздних стадиях. Во-вторых, в условиях строжайшего соблюдения мер по профилактике распространения COVID-19, уменьшилось количество непосредственных взаимодействий не только согласно модели «врач–пациент», но и «врач–врач». Такие изменения отразились на онкологической службе в том числе и в позитивном ключе – значительно возросла роль мультидисциплинарных консилиумов с помощью цифровых технологий; получив такой мощный опыт коммуникации в онлайн-пространстве, медицина интенсивно развивается в этом направлении. Наконец, важно отметить, что онкологические больные входят в группу риска тяжелого течения COVID-19 ввиду снижения иммунитета как за счет болезни, так и на фоне сложного противоопухолевого лечения, что диктует особую настороженность специалистов в условиях пандемии COVID-19.

Психосоматический стресс инкурабельных пациентов провоцируется различными факторами: [1]

• Прогрессированием заболевания,
• Наличием боли и других физических симптомов,
• Проводимым лечением,
• Страхом приближающейся смерти,
• Особенностями характера больного,
• Моделью взаимоотношений с медицинскими работниками,
• Социальными, культурными, религиозными особенностями.

Некоторым пациентам достаточно поддержки семьи и близких друзей, а также контроля над физическими симптомами. Купирование психопатологических синдромов и скорейшая адаптация пациентов к новому для них статусу неизлечимого больного эффективнее проходит в сплоченных семьях. Однако, у части пациентов симптомы тревоги требуют медицинского вмешательства. Неконтролируемая тревога может приводить к целому ряду негативных эффектов, среди которых: снижение качества жизни, сокращение сроков выживаемости, низкая комплаентность пациентов, увеличение длительности пребывания в онкологическом стационаре. В крайнем случае, у таких больных увеличивается риск суицида. [2] Вмешательство специалистов, имеющих опыт работы с тревогой, необходимо, когда тревога значительно усиливается, мешает пациенту в повседневной жизни или сохраняется более семи дней [3].

Отрицательное влияние стойкой тревоги было продемонстрировано в одном многоцентровом исследовании, объединившем более 600 пациентов с запущенными формами рака. В исследовании оценивалась связь между тревожными расстройствами и множественными конечными точками, в том числе отношениями между врачом и пациентом [4]. Пациенты с тревожными расстройствами по сравнению с пациентами без них сообщали о том, что:

Общие проявления тревоги у паллиативных пациентов включают следующее: [5]

Эмоциональные и поведенческие симптомы: страхи, навязчивые идеи, рассеянность, нервозность, чувство приближающейся смерти, ужаса, избегание проблемы.

Вегетативные симптомы: потоотделение, тошнота, диарея, головокружение, тахикардия или тахипноэ.

Беспокойство по поводу того, как наступит смерть и какие события к ней приведут, будет ли она безболезненной и «мягкой».

Обеспокоенность по поводу религиозных убеждений, духовных и экзистенциональных вопросов.

Пациенты с тревогой могут казаться невнимательными, непоследовательными, сбитыми с толку и неспособными воспринимать информацию. Они могут задавать одни и те же вопросы или демонстрировать сложность в принятии решений. [5]. Психологическая нагрузка на пациента, по-видимому, зависит от степени выраженности и количества симптомов заболевания. Например, в одном исследовании пациентки с рецидивирующим раком молочных желез заполнили анкеты, в которых оценивали возникновение симптомов, способность справляться с ситуацией, качество жизни человека во время рецидива. Результаты исследования продемонстрировали, что пациентки с более низкой способностью справляться с трудностями сообщали о большем количестве симптомов и более высоких уровнях дистресса по сравнению с женщинами с большей способностью справляться с ситуацией. [6]
Важно, чтобы врачи прислушивались к ключевым словам, которые часто могут сигнализировать о скрытой тревоге. Так, в рамках исследования были проанализированы аудиозаписи 415 амбулаторных посещений врача-онколога пациентами на поздних стадиях рака. Наиболее распространенными типами выражаемых эмоций были тревога (46%), страх (25%), депрессия (12%), гнев (9%) и другие (8%), и пациенты чаще всего использовали слова «обеспокоен», «напуган», «встревожен» и «нервничаю», чтобы передать их. Знание этих ключевых слов и наблюдение за тем, встречаются ли они во время разговора с пациентами, может помочь клиницистам определить наличие тревоги. [7]
Разумным первоначальным инструментом скрининга является краткий опросник о состоянии здоровья пациента при депрессии и тревоге (PHQ-4), см. таблицу. [8] Если скрининг с помощью PHQ-4 положителен, пациента целесообразно проконсультировать у врача-психиатра для дальнейшей постановки диагноза и выработки тактики лечения.

Таблица. Шкала оценки здоровья пациента-4: 4-элементный скрининг депрессии и тревоги
Patient Health Questionnaire, PHQ-4

Общий балл ≥ 3 за первые 2 вопроса предполагает наличие тревоги.
Общий балл ≥ 3 за последние 2 вопроса предполагает наличие депрессии.

Лучше всего использовать многоуровневую парадигму лечения, состоящую из комбинации поддерживающей терапии, психотерапии и, при необходимости, фармакотерапии тревоги и депрессии. Ряд психотерапевтических методов, разработанных специально для пациентов с серьезными заболеваниями, может улучшить симптомы как тревоги, так и депрессии, включая сокращенную индивидуальную психотерапию [9], когнитивно-поведенческую психотерапию [10], поддерживающе-экспрессивную групповую терапию [11], «терапию достоинства» [12] и смысло-ориентированную психотерапию [13].
Для облегчения страданий больного специалисту важно обладать не только знаниями и опытом, но и множеством профессиональных тонкостей, от которых зависит комплексная помощь паллиативному пациенту: умение проявить эмпатию, распознать тревожные симптомы, выслушать и поддержать.

Известна на всю страну история петербургского врача-онколога Андрея Павленко. В 2018 году доктор узнал, что у него рак желудка третьей стадии, после чего на протяжении года публично рассказывал историю своей болезни тем, кто ее боится, и тем, кто с ней уже столкнулся, просвещая и ставя своей задачей, возможно, стереть страх неизвестности перед опасным недугом. В январе 2020 года Андрея не стало. В книге «Служа другим. История врача-онколога, ставшего пациентом» об истории почти двух лет борьбы с коварным недугом, дополненной воспоминаниями супруги Андрея Анны, рекомендациями врачей и психологов.
Андрей Павленко завещал продолжить его дело и рассказывать о тех, кто борется с раком.
Читать книгу

Молекулярные тесты, выявляющие определенные изменения на геномном уровне, которые могут вызвать или повлиять на вероятность развития конкретного заболевания или расстройства, обычно используются для диагностики и лечения инфекционных заболеваний, наследственных заболеваний и рака. Являясь второй по величине причиной смерти в мире, рак относится к группе генетических заболеваний, вызываемых деструктивными изменениями в генах, контролирующих функционирование наших клеток. Высокая пропускная способность технологий секвенирования нового поколения изменила геномное тестирование и понимание онкологических заболеваний, сделав реальностью практику высокоточной онкологии в больших масштабах.

Область прецизионной онкологии связана с разработкой методов лечения, нацеленных на молекулярные характеристики опухоли человека. Растет признание того, что оптимальное лечение пациентов зависит от персонализированного лечения рака, основанного на всестороннем молекулярном тестировании. Опрос 2017 года показал, что 75,6% из 1281 опрошенного онколога в США использовали тесты секвенирования нового поколения для принятия решений о лечении в течение 12-месячного периода, предшествующего опросу. Поскольку крупнопанельное геномное секвенирование становится рутинным при многих заболеваниях, нельзя недооценивать проблему преобразования отчетов о молекулярном секвенировании в действенные клинические данные.

Искусственный интеллект (ИИ) относится к научной области, изучающей теорию, алгоритмы и архитектуры, которые позволяют машинам выполнять задачи, которые в противном случае потребовали бы человеческого интеллекта. Машинное обучение (МО) — это подобласть ИИ, которая фокусируется на разработке компьютерных систем, способных обучаться и адаптироваться без инструкций, используя примеры для построения выводов и выявления закономерностей с помощью вычислений. Благодаря развитию и снижению стоимости компьютерного оборудования в последнее десятилетие наблюдался экспоненциальный рост использования и разработки приложений машинного обучения. Секвенирование экзомов или даже целых геномов также быстро интегрируется в клиническую практику.

Не все мутации приводят к прогрессированию рака. С клинической точки зрения, теперь известно, что эффективность таргетной терапии зависит от генетических изменений у отдельно взятых пациентов. Таким образом, понимание функционального и терапевтического значения индивидуальных изменений имеет решающее значение для поддержки принятия решений клиницистами.

После выявления требующих принятия мер мутаций в молекулярном профиле пациента (если таковые имеются) оперативной задачей планирования лечения является поиск подходящих терапевтических средств, которые являются клинически доступными, т. е. одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), рекомендованными профессиональными руководствами или в стадии клинической разработки посредством клинических испытаний.

Тем не менее, в то время как семьдесят или около того молекулярных методов лечения получили одобрение FDA, многие другие все еще находятся в стадии клинической разработки и, таким образом, клинически доступны только в экспериментальных условиях в рамках текущих клинических испытаний. Более 21 000 открытых онкологических клинических испытаний перечислены в ClinicalTrials.gov, крупнейшем в мире банке данных клинических испытаний. Каким бы всеобъемлющим ни было освещение ClinicalTrials.gov, большая часть соответствующей информации, такой как заболевания, лекарства, критерии приемлемости, по-прежнему в значительной степени фиксируется в неструктурированном формате. Особенно для прецизионных онкологических исследований, целью которых является оценка геномно-совместимых методов лечения, существует множество уникальных характеристик и нюансов в критериях приемлемости, которые необходимо учитывать.

В академических условиях также широко изучается использование секвенирования нового поколения в сочетании с МО для автоматизации определенных процессов, которые облегчают сопоставление клинических испытаний. С одной стороны, некоторые усилия связаны с автоматическим преобразованием неструктурированного текста, описывающего критерии приемлемости клинических испытаний, в структурированные условия, которые можно запрашивать.

С быстрым развитием компьютерного оборудования и программного обеспечения использование искусственного интеллекта для оказания помощи врачам в принятии решений практически в режиме реального времени стало достижимой целью.

Оригинальная статья: Zeng J, Shufean MA. Molecular-based precision oncology clinical decision making augmented by artificial intelligence. Emerg Top Life Sci. 2021;5(6):757-764. doi:10.1042/ETLS20210220

Читать подробнее в источнике

В настоящее время программы скрининга признаны эффективными методами, позволяющими улучшить прогноз и снизить смертность. Своевременное выявление опухоли увеличивает шансы на успешное лечение. Раннее выявление и удаление полипов толстого кишечника позволяет осуществлять профилактику злокачественного новообразования.

Существует два основных типа скрининговых тестов:

– инвазивные;

– неинвазивные.

Инвазивные тесты

Колоноскопия является золотым стандартом скрининга КРР.

Преимущества: возможность исследования толстого кишечника на всем протяжении, одномоментное проведение диагностической биопсии или полипэктомии; высокая чувствительность.

Недостатки: требуется предварительная подготовка кишечника, возникновение у пациентов болевых ощущений во время проведения обследования, иногда требующих седации, риск возможных осложнений, высокая стоимость.

Сигмоскопия

Преимущества: более простая подготовка к исследованию, нет необходимости применения седации, возможность одномоментного проведения диагностической биопсии или полипэктомии.

Недостатки: отсутствие возможности обследовать правые отделы толстого кишечника.

Капсульная эндоскопия

Преимущества: минимально инвазивная процедура, не вызывающая неприятных ощущений.

Недостатки: соблюдение диеты перед процедурой, предварительная подготовка кишечника, высокая стоимость, одобрена для применения в качестве диагностического, но не скринингового метода.

Неинвазивные тесты

Анализ кала на скрытую кровь

Три варианта анализа.

1) Гваяковая проба (gFOBT – guaiac fecal occult blood test).

Преимущества: безболезненность выполнения; небольшая стоимость, возможность проведения в домашних условиях.

Недостатки: соблюдение диеты перед процедурой, при положительном результате проводится колоноскопия для дальнейшего обследования, высокая частота ложноотрицательных и ложноположительных результатов

2) Бензидиновый тест.

Преимущества: безболезненность выполнения, небольшая стоимость, более высокая чувствительность метода (по сравнению с гваяковой пробой на скрытую кровь).

Недостатки: соблюдение диеты перед процедурой, при положительном результате проводится колоноскопия для дальнейшего обследования, высокая частота ложноотрицательных и ложноположительных результатов.

3) Фекальный иммунохимический тест (FIT – fecal immunochemical test).

Преимущества: безболезненность выполнения, отсутствие необходимости придерживаться диеты, более высокая чувствительность метода (по сравнению с анализом кала на скрытую кровь с помощью гваяковой или бензидиновой проб).

Недостатки: при положительном результате проводится колоноскопия для дальнейшего обследования.

Недостатком всех анализов на определение скрытой крови в кале являются низкие показатели выявления КРР правосторонней локализации.

Определение ДНК в кале (stool-based DNA, sDNA)

Тест выявляет патологическую ДНК опухолевых клеток в кале.

Преимущества: безболезненность выполнения, отсутствие необходимости соблюдения диеты, более высокая чувствительность (по сравнению с другими неинвазивными тестами) при выявлении крупных аденом толстого кишечника.

Недостатки: заморозка образца кала после сбора материала, при положительном результате потребуется проведение колоноскопии для дальнейшего обследования, высокая стоимость.

Компьютерная томография кишечника (в России не входит в перечень методов, рекомендованных при скрининге КРР)

Преимущества: в отличие от колоноскопии не является инвазивным методом, не требуется седация пациентов.

Недостатки: тщательная предварительная подготовка кишечника, повышенная лучевая нагрузка, при обнаружении полипов выполняется традиционная колоноскопия.

Искусственный интеллект (ИИ) как дополнение к скринингу на КРР

В 2022 г. было опубликовано исследование, в котором Geisinger Health System и Medial EarlySign использовали алгоритм машинного обучения, чтобы отметить пациентов с высоким риском развития КРР, которые пропустили обычную колоноскопию.

Алгоритм, разработанный EarlySign, идентифицировал людей как пациентов с высоким риском, анализируя их возраст, пол и недавний амбулаторный общий анализ крови. Затем пациентов вызвала медсестра, которая сообщила им об их риске и предложила назначить колоноскопию для завершения скрининга.

Из пациентов, отмеченных как таковые с высоким риском, у 68% была запланирована колоноскопия, и из них примерно у 70% был значительный результат.

Заключение

За последние десятилетия в ряде стран создаются оптимальные программы скрининга КРР, которые могут отличаться между собой.

В некоторых странах у лиц со средним риском КРР рекомендовано начинать скрининг с 45 лет.

Основные методики скрининга КРР – фекальный иммунохимический тест на скрытую кровь и колоноскопия.

В России рекомендовано проведение фекального иммунохимического теста на скрытую кровь в возрасте от 40 до 64 лет включительно 1 раз в 2 года; в возрасте от 65 до 75 лет включительно – 1 раз в год.

В случае подозрения на злокачественные новообразования толстого кишечника по назначению врача-хирурга или врача-колопроктолога (в рамках второго этапа диспансеризации) рекомендовано проведение колоноскопии.