К одним из таких компонентов относится природный полифенол куркумин, также известный как диферулоилметан, который содержится в корневище куркумы. Большое количество фитокомпонентов, входящих в состав куркумина, обусловливают его высокую биологическую активность и терапевтические свойства. Это позволяет широко использовать куркумин в различных продуктах, включая специи, напитки, пищевые добавки и косметику [2].

Одним из важных свойств куркумина является его противовоспалительное и антиоксидантное действие. Исследования показали, что куркумин оказывает ингибирующее действие на вещества, ответственные за воспалительные процессы в организме, включая липоксигеназу, циклооксигеназу, фосфолипазу, коллагеназу, эластазу и гиалуронидазу. Кроме того, куркумин подавляет активацию факторов транскрипции, активируемых свободными радикалами, такие как ядерный фактор kB и синтазы оксида азота. Еще одним полезным свойством куркумина является его способность снижать уровень провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-1β, интерлейкина-8 и матриксной металлопротеиназы-13 [3].

Несколько исследований показало положительное влияние добавок с куркумином при лечении пациентов с различными заболеваниями.

Остеоартрит

Остеоартрит (ОА) – хроническое заболевание суставов, которым страдают более 500 млн человек во всем мире. Наиболее распространенной формой ОА является поражение коленных суставов. ОА коленных суставов способствует ограничению физической активности, снижению качества жизни пациентов и является одной из частых причин инвалидизации. К основным препаратам, назначаемым при ОА, относятся нестероидные противовоспалительные препараты. Но из-за развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта некоторые пациенты не могут применять данные лекарственные средства.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 367 пациентов с ОА коленного сустава различной степени тяжести оценивались эффективность и безопасность применения куркумина по сравнению с нестероидными противовоспалительными препаратами. Средний возраст участников исследования составил 60 лет, в основном преобладали женщины с избыточной массой тела (индекс массы тела 26 кг/м²). Участники были случайным образом распределены на две группы: 1-й группе (n=185) назначили куркумин в капсулах в дозе 1500 мг в день, 2-й группе (n=182) – ибупрофен в капсулах в дозе 1200 мг в день. Обе группы принимали препараты по 2 капсулы 3 раза в день в течение 4 нед. Прием других препаратов был запрещен, за исключением трамадола при выраженном болевом синдроме. Результаты оценивались на 2 и 4-й неделе одним и тем же экспертом. Конечными результатами были оценка состояния по шкале WOMAC и тест с 6-минутной ходьбой. Результаты исследования продемонстрировали, что куркумин не уступает в эффективности ибупрофену при лечении ОА коленного сустава (см. рисунок 1). Побочные явления (боль в животе, метеоризм, тошнота, жидкий стул) в обеих группах были аналогичны, однако их частота в группе, применявшей куркумин, была ниже, чем в группе ибупрофена. Полученные данные подтверждают эффективность и безопасность куркумина у пациентов с ОА коленных суставов [3].

Рис.1 Изменения общего балла, показателей боли, скованности в суставах и функции по шкале WOMAC на 0, 2 и 4-й неделе в обеих группах с использованием дисперсионного анализа с повторными измерениями.

Перевод рисунка: mean score - средний балл
WOMAC total score - общий балл WOMAC
WOMAC pain subscale - подшкала боли WOMAC
WOMAC stiffness subscale - подшкала жесткости WOMAC
WOMAC function subscale - подшкала функции WOMAC

Источник: Kuptniratsaikul V, Dajpratham P, Taechaarpornkul W et al. Efficacy and safety of Curcuma domestica extracts compared with ibuprofen in patients with knee osteoarthritis: a multicenter study. Clin Interv Aging 2014; 9: 451–8. Перевод рисунка публикуется на условиях лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0. Оригинал статьи доступен по ссылке https://doi.org/10.2147/CIA.S58535

Синдром раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – распространенное функциональное заболевание кишечника, характеризующееся такими симптомами, как боль в животе, изменение частоты и характера стула. СРК обычно не приводит к серьезным осложнениям; однако заболевание может серьезно повлиять на повседневную деятельность и качество жизни пациентов.

Причины СРК неясны. Предполагают, что инфекционные заболевания или антибиотикотерапия могут привести к изменениям микрофлоры толстого кишечника. Было высказано предположение, что в основе некоторых симптомов может лежать слабовыраженное воспаление слизистой оболочки кишечника.

Основную роль в лечении пациентов с СРК играют симптоматическая терапия и соблюдение диеты [4]. Многие исследования in vitro и in vivo показали, что лекарственные средства на основе трав, включая куркумин, могут быть безопасным терапевтическим вариантом лечения расстройств пищеварительной системы. Было отмечено, что куркумин обладает не только противовоспалительным, но и желчегонным, противомикробным и ветрогонным действием, что может быть эффективным при нарушениях функции желудочно-кишечного тракта [5].

R. Bundy и соавт. [6] провели рандомизированное исследование с участием 207 человек с целью изучения влияния добавок куркумы на пациентов, страдающих СРК. Более 70% участников исследования составляли женщины, большинство из них были старше 50 лет и средний индекс массы тела был равен 26.

Участники исследования были случайным образом распределены на две группы, одна из которых (n=102) получала 1 таблетку (72 мг) стандартизированного экстракта куркумы, а другая (n=105) – 2 таблетки ежедневно в течение 8 нед. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было.

Результаты исследования продемонстрировали снижение распространенности СРК до 60% в группе, принимавшей 2 таблетки (144 мг) стандартизированного экстракта куркумы.

Онкологические заболевания

Аденокарцинома поджелудочной железы является распространенной причиной смертности от рака во всем мире. Существуют данные, доказывающие роль воспаления в развитии онкологических заболеваний. Ингибирование сигнальных путей, способствующих воспалению опухоли, является отличной мишенью для профилактики и терапии рака поджелудочной железы.

На сегодняшний день существует большая потребность в разработке безопасных и эффективных противовоспалительных средств. Как было указано, куркумин является мощным противовоспалительным веществом. Известно, что омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), такие как докозагексаеновая (ДГК) и эйкозапентаеновая (ЭПК), также являются потенциально мощными противовоспалительными средствами, уменьшающими выработку воспалительных эйкозаноидов, цитокинов и активных форм кислорода. Преимущества омега-3-ПНЖК также были продемонстрированы в клинических исследованиях у онкологических больных [7, 8].

Доклинические исследования с использованием генетически модифицированных животных и моделей ксенотрансплантированных мышей убедительно демонстрируют, что потребление омега-3-ПНЖК с пищей снижает заболеваемость и рост различных видов рака. В моделях химически индуцированного канцерогенеза поджелудочной железы рыбий жир был способен снижать заболеваемость раком поджелудочной железы и метастазирование в печень. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что омега-3-ПНЖК ингибируют рост злокачественных клеток путем индукции апоптоза [8].

В некоторых исследованиях изучались защитные противовоспалительные эффекты куркумина в сочетании с омега-3-ПНЖК.

В исследовании C. Saw и соавт. [7] изучали потенциальные синергические противовоспалительные эффекты низких доз куркумина в сочетании с омега-3-ПНЖК, такими как ДГК или ЭПК, в модели воспаления с использованием макрофагов мышей линии RAW 264.7. Результаты продемонстрировали синергетический противовоспалительный, а также антиоксидантный эффект комбинации куркумина и омега-3-ПНЖК. Также было проведено исследование на клеточной линии рака толстой кишки человека, в нем были получены аналогичные результаты.

Результаты данного исследования согласуются с работами, проведенными Malisetty V. Swamy и соавт. [8], в которых изучалось влияние омега-3-ПНЖК и куркумина на моделях рака поджелудочной железы. Клетки рака поджелудочной железы подвергались воздействию куркумина, омега-3-ПНЖК (ДГК) или их комбинаций и анализировались на предмет пролиферации и апоптоза. Ксенотрансплантаты опухоли поджелудочной железы получали путем инъекции клеток в каждый бок мышей. После того как опухоли достигли размеров примерно 190–200 мм³, животные получали диету с добавлением куркумина или без него: 18% кукурузного масла или 15% рыбьего жира +3% кукурузного масла в течение еще 6 нед перед оценкой объема опухоли. У мышей, которых кормили рыбьим жиром или куркумином, наблюдалось значительное уменьшение объема опухоли – на 25 и 43% соответственно. Сочетание куркумина и рыбьего жира показало уменьшение объема опухоли на 72%. Полученные данные убедительно показали, что сочетание омега-3-ПНЖК с куркумином обеспечивает синергические ингибирующие свойства в отношении рака поджелудочной железы. Было отмечено, что комбинированная схема применения омега-3-ПНЖК с куркумином подавляет ксенотрансплантат опухоли поджелудочной железы с большей эффективностью, чем отдельное применение данных соединений [8].

Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что куркумин сам по себе или в сочетании с другими полезными соединениями, в частности с омега-3-ПНЖК, может быть эффективным средством в лечении ряда заболеваний, включая ОА, СРК и аденокарциному поджелудочной железы.

Современные комбинированные натуральные препараты

В настоящее время спектр комбинированных натуральных лекарственных средств, применяющихся с целью лечения и профилактики различных заболеваний, достаточно широк. Одним из таких препаратов является ANTI-INFLAMMATORY COMPLEX. В его составе содержится несколько активных компонентов:

• Витамин D3 2,5 мкг (100 МЕ).
• Витамин Е 6 мг.
• Куркумин 237,5 мг.
• Омега-3-ПНЖК 90 мг, в том числе:
  • ЭПК 40 мг
  • ДГК 25 мг

Препарат рекомендован к применению у взрослых по 1 капсуле в день в течение 1 мес.

Активные ингредиенты, входящие в состав ANTI-INFLAMMATORY COMPLEX, способствуют здоровому пищеварению, антиоксидантной защите и борьбе со свободными радикалами, препятствуют повреждению клеток, способствуют укреплению защитных сил организма, образованию и улучшению функционирования коллагена костей, поддержанию здоровья суставов [9].

В 2011 г. исследование C. Bitencourt и соавт. [4] показало, что интраназальное введение гиалуронидазы способствует снижению фиброзного ответа в паренхиме легких лабораторных животных, а также уменьшает выработку трансформирующего фактора роста β и отложение коллагена. Однако использование нативной гиалуронидазы ограничено коротким периодом полувыведения при системном введении. Конъюгация нативной гиалуронидазы с высокомолекулярным соединением может позволить увеличить период полувыведения препарата, снизить его общую дозу, расширить показания к применению и сократить нежелательные побочные явления.

В 2023 г. в Международном научном журнале «Life» издательства MDPI были опубликованы результаты исследования, проведенного российскими учеными, в ходе которого были изучены потенциальные противовоспалительные и антифибротические свойства ферментного препарата Лонгидаза. Разработанный компанией Петровакс Фарм ферментный препарат Лонгидаза (Международное непатентованное наименование – бовгиалуронидаза азоксимер) представляет собой конъюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным соединением, сополимером N-оксида 1,4-этилпиперазина и (N-карбоксиметил)-1,4-этилпиперазиния бромида (азоксимера бромид).

Исследование проводилось на животных моделях. Всего было использовано 200 мелких грызунов, которые были разделены на 10 групп:

– 1-я группа – интактная контрольная группа (мыши без ИЛФ, получавшие физиологический раствор);

– 2 и 3-я группы – мыши с блеомицининдуцированным ИЛФ, получавшие физиологический раствор внутримышечно или интразально;

– 4-я группа – мыши с блеомицининдуцированным ИЛФ, получавшие пирфенидон в дозе 300 мг/кг по следующей схеме: на 2–6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20-й дни исследования;

– 5–7-я группы – мыши с блеомицининдуцированным ИЛФ, получавшие препарат Лонгидаза внутримышечно в дозах 60, 120 и 1200 Ед/кг курсом по той же схеме, что и в 4-й группе;

– 8–10-я группы – мыши с блеомицининдуцированным ИЛФ, получавшие препарат Лонгидаза интраназально в дозах 10, 30 и 120 Ед/кг по той же схеме, что и в предыдущих группах;

На 7 и 21-й день проводили гематологические, гистологические тесты и иммуноферментный анализ, а также вначале исследования, на 7, 14 и 21-й день измерялась масса тела.

Результаты

В ходе исследования было показано, что Лонгидаза независимо от дозы и пути введения не оказывала отрицательного влияния на массу тела мышей по сравнению с препаратом сравнения, применение которого сопровождалось снижением веса. Лонгидаза, введенная внутримышечно в дозе 1200 ЕД/кг, даже способствовала увеличению массы тела мышей с ИФЛ по сравнению с интактной группой.

На 7-й день исследования введение Лонгидазы сопровождалось снижением общего количества лейкоцитов в крови, снижением уровня провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α в легких, а также компонента внеклеточного матрикса, уменьшением перибронхиального и периваскулярного воспаления по сравнению с результатами в группах мышей с ИЛФ без лечения. Следует отметить, что влияние на уровень лейкоцитов в крови было дозозависимым после внутримышечного введения Лонгидазы. Наибольшая активность препарата Лонгидаза наблюдалась при внутримышечном введении в дозе 1200 ЕД/кг.

Препарат сравнения также способствовал снижению количества лейкоцитов в периферической крови животных, но мало влиял на выраженность воспалительной реакции в легких мышей. Противовоспалительный эффект Лонгидазы в низких и средних дозах независимо от пути введения был сопоставим с таковым у препарата сравнения.

На 21-й день исследования по-прежнему была отмечена противовоспалительная и антифибротическая активность Лонгидазы. Препарат препятствовал инфильтрации воспалительных клеток в перибронхиальное и периваскулярное пространства, снижал экспрессию провоспалительных медиаторов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α, гиалуроновая кислота) в легочной ткани, а также снижал активность синтеза и отложения соединительной ткани. Наиболее выраженный положительный эффект наблюдался при введении Лонгидазы внутримышечно в дозе 1200 Ед/кг и интраназально в дозе 120 Ед/кг.

Антифибротическое действие Лонгидазы проявлялось уменьшением площади соединительной ткани в легких мышей и снижением уровня профибротических медиаторов (трансформирующий фактор роста β1, коллаген 1-го типа, гидроксипролин) в легочной ткани. При этом наиболее выраженный эффект наблюдался при внутримышечном введении Лонгидазы в дозах 120 и 1200 ЕД/кг.

Заключение

Лонгидаза уже успешно применяется при различных заболеваниях в гинекологии, дерматологии, урологии и т.д. [5]. Была продемонстрирована значительная результативность и высокий профиль безопасности применения препарата у пациентов с постковидным синдромом в терапии легочных осложнений [6].

Результаты данного проведенного доклинического исследования показали новую область применения Лонгидазы – ИЛФ. Препарат продемонстрировал значительную противовоспалительную и антифибротическую активность в блеомицининдуцированной модели ИЛФ в легких мышей. Полученные результаты исследования указывают на потенциал Лонгидазы в качестве перспективного лекарственного препарата для лечения пациентов с ИЛФ.

Ознакомьтесь с публикацией более подробно: Pakhomova A, Pershina O, Bochkov P et al. Anti-Inflammatory and Antifibrotic Potential of Longidaze in Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis. Life 2023; 13: 1932. DOI: 10.3390/life13091932

Распространенность

Точная распространенность СИБР в общей популяции неизвестна. По данным некоторых исследований, она составляет от 2,5 до 22%. Такая вариабельность показателей свидетельствует о том, что СИБР может протекать бессимптомно.

Причины и факторы риска СИБР

Существует три типа защитных механизмов, обеспечивающих гомеостаз микробиоты тонкого кишечника и предотвращающих чрезмерную бактериальную колонизацию. Недостаточность любого из этих механизмов может стать причиной развития СИБР.

Антимикробная защита желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):

- связанная с продукцией соляной кислоты. Соляная кислота создает неблагоприятную среду для роста популяции бактерий, тем самым ограничивая их количество. К причинам снижения ее продукции относятся атрофический гастрит, длительный прием ингибиторов протонной помпы, резекция желудка;

- связанная с секрецией ферментов поджелудочной железы и желчи. Нарушение секреции ферментов поджелудочной железы характерно для хронического панкреатита, муковисцидоза;

- связанная с иммунной системой слизистых оболочек. Нарушение работы иммунной системы слизистых оболочек встречается при СПИДе или недостаточной секреции иммуноглобулина А.

Моторика ЖКТ. Нарушения моторики ЖКТ могут быть вызваны первичной висцеральной невропатией, или миопатией (кишечной псевдонепроходимостью), или вторичной невропатией, встречающейся чаще (например, при диабете, амилоидозе, склеродермии, болезни Паркинсона, воздействии некоторых лекарств, таких как опиоиды, антихолинергические и противодиарейные средства).

Анатомические аномалии ЖКТ. К ним относятся: дивертикулы тонкого кишечника, стриктуры, спайки и межпетлевые свищи; вторичные структурные аномалии, которые часто являются результатом болезни Крона, лучевой терапии или хирургических вмешательств (гастроеюностомии, колэктомии или резекции илеоцекального клапана).

Факторами риска также являются:

- возраст (риск СИБР увеличивается с возрастом);

- женский пол;

- сопутствующие заболевания (помимо патологий, указанных выше, к ним относятся также синдром раздраженного кишечника (СРК), целиакия, заболевания печени).

Более тяжелые случаи СИБР характеризуются различными проявлениями мальабсорбции, включая стеаторею и снижение массы тела, неврологические расстройства вследствие дефицита витаминов группы В, анемию из-за дефицита железа и витамина B12, а также симптомы, ассоциированные с дефицитом жирорастворимых витаминов (А, D и E).

Диагностика

«Золотым стандартом» диагностики СИБР является культуральное исследование аспирата тонкой кишки. Диагноз СИБР устанавливается, когда количество бактерий, содержащихся в аспирате тонкой кишки, становится >10³ КОЕ/мл. Данный метод является дорогостоящей и инвазивной процедурой. Кроме того, при проведении возможен риск загрязнения аспирата содержимого тонкого кишечника микробиотой других отделов ЖКТ.

В качестве альтернативы может быть применено секвенирование 16S рибосомной РНК. В настоящее время данный метод не используется для диагностики СИБР в повседневной практике и применяется в основном в исследовательских целях или для комплексной дифференциальной диагностики.

Дыхательное тестирование на сегодняшний день является наиболее широко используемым неинвазивным методом диагностики СИБР. При использовании дыхательных тестов измеряют концентрацию водорода и метана в выдыхаемом воздухе после перорального приема лактулозы или глюкозы. Данный метод основан на том принципе, что клетки человеческого организма не производят водород или метан и повышенные уровни этих газов в выдыхаемом воздухе указывают на повышенный метаболизм непереваренных углеводов, которые подвергаются ферментации микроорганизмами, колонизирующими тонкую кишку. Согласно американским рекомендациям, диагноз СИБР устанавливается при увеличении концентрации выдыхаемого водорода >20 ppm или метана >10 ppm от исходного уровня после перорального введения субстрата в течение 90 мин после первоначального измерения.

Дыхательные тесты характеризуются более низкой чувствительностью и специфичностью и требуют тщательной подготовки пациентов. Чувствительность дыхательных тестов, по сравнению с культуральным исследованием аспирата тонкой кишки, составляет 60–70%, а специфичность – 40–80% Дыхательные пробы с лактулозой дают до одной трети ложноположительных результатов.

Лечение

Основными целями лечения СИБР являются выявление и коррекция (по возможности) основных причин и факторов риска, коррекция дефицита питательных веществ и назначение антибактериальных препаратов.

Диета

Пациентам с СИБР рекомендовано соблюдение диеты с низким содержанием ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов, так называемая диета с низким содержанием FODMAP, которая также используется при СРК.

Длительность соблюдения диеты при СИБР не должна быть более 6 недель. При неэффективности диеты повторное ее соблюдение не рекомендовано.

(Более подробно ознакомиться с продуктами, которые необходимо исключить при диете FODMAP, можно в журнале Digital Doctor №1/2020 https://digital-doc.ru/pdf.php?pdf=312720)

Нет доказательств, подтверждающих использование безглютеновой диеты при лечении СИБР. Использование элементарных диет не рекомендуется при СИБР, несмотря на некоторые исследования, показавшие пользу таких диет.

Антибиотикотерапия

Согласно Североамериканскому консенсусу от 2020 года, ключевую роль в лечении СИБР играют пероральные антибактериальные препараты. Цель антибиотикотерапии состоит не в полном уничтожении бактерий, колонизирующих тонкий кишечник (что не всегда возможно), а в изменении микробиоты тонкой кишки таким образом, чтобы это привело к улучшению симптомов СИБР.

В большинстве исследований по лечению СИБР оценивалась эффективность амоксициллина с клавулановой кислотой, ципрофлоксацина, доксициклина, метронидазола, неомицина, норфлоксацина, тетрациклина, ко-тримоксазола или рифаксимина. Из-за отсутствия крупных рандомизированных клинических исследований, оценивающих эффекты антибиотиков при лечении СИБР, антибиотикотерапия обычно носит эмпирический характер.

Еще одной проблемой антибиотикотерапии является необходимость повторного лечения антибиотиками из-за рецидива СИБР. Рецидив более вероятен у пожилых людей, у пациентов, перенесших аппендэктомию, а также при длительном применении ингибиторов протонной помпы.

В исследованиях Lauritano и соавт. наблюдался рецидив симптомов СИБР у 12,6, 27,5 и 43,7% пациентов через три, шесть и девять месяцев соответственно после успешного лечения [3]. Следует подчеркнуть, что повторное лечение антибиотиками может быть связано с повышенным риском развития антибиотикорезистентности, диареи, инфекции Clostridium difficile, дисбиоза кишечной микробиоты.

В последнее время все чаще при лечении СИБР используется рифаксимин. Препарат не всасывается в ЖКТ, хорошо растворяется в желчи, обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Согласно исследованиям, рифаксимин действует как эубиотик в просвете желудочно-кишечного тракта, защищает кишечную микробиоту и увеличивает количество полезных бактериальных штаммов родов Lactobacillus и Bifidobacterium, уменьшает воспаление, усиливает барьерную функцию кишечника и ограничивает бактериальную транслокацию. Он не вызывает бактериальной резистентности и может быть использован повторно (при условии соблюдения необходимого интервала не менее четырех недель между последовательными 14-дневными курсами лечения).

Пробиотики

Важность пробиотиков при лечении СИБР в основном связана с их способностью модулировать состав кишечной микробиоты и защищать кишечник от колонизации патогенами. Пробиотики являются источником ряда веществ, ограничивающих рост и метаболизм микроорганизмов, в том числе комменсальных бактерий. Они продуцируют различные вещества, такие как антимикробные пептиды, бактериоцины, рейтерин и многочисленные метаболиты (например, молочную кислоту), которые негативно влияют на пролиферацию кишечных колонизирующих микроорганизмов [2].

Заключение

В настоящее время нет четкого понимания механизмов развития, классификации, диагностики и лечения панкреатогенного СД. На практике панкреатогенный СД часто диагностируется и лечится как СД 1-го или 2-го типа.

На базе одной из российских клинических больниц было проведено исследование, направленное на выявление особенностей развития, клинического течения, диагностики и лечения панкреатогенного СД, а также определение корреляционных взаимосвязей в развитии и течении заболевания.

Были обследованы 28 больных с диагнозом «панкреатогенный СД» в возрасте 32–73 лет, средний возраст составил 49,9±10,6 года, из них 21 (75%) – мужчины 37–65 лет, средний возраст 48,3±9,3 года, и 7 (25%) - женщины 32–73 лет, средний возраст 54,6±15,1 года.

Клинические методы обследования включали: сбор жалоб и анамнеза, расчет индекса массы тела (ИМТ), контроль артериального давления (АД), клинический осмотр.

Лабораторные методы обследования включали исследования: глюкозы крови; гликированного гемоглобина (HbA_1c); глюкозурии; ацетонурии; С-пептида; амилазы крови.

Инструментальные методы обследования включали проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости.

Статистическая обработка проводилась с помощью Microsoft Excel Windows 7. Количественные признаки при нормальном распределении значений – M±σ, где М – среднестатистическое значение, σ – стандартное отклонение. Выполнен корреляционный анализ с оценкой уровня значимости (r). Различия считались статистически значимыми при р£0,05.

Результаты

Клинические методы исследования

Наиболее частые жалобы при постановке диагноза панкреатогенного СД:

– сухость во рту (45%);
– жажда (40%);
– полиурия (15%);
– боли и онемение в нижних конечностях (15%);
– снижение массы тела (15%);
– снижение зрения (10%).

Длительность панкреатогенного СД составила 0,5–15 лет, в среднем 4,6±4,1 года, 1/3 (30%) больных – с впервые выявленным СД.

Вредные привычки:

– 65% – злоупотребление алкоголем;
– 50% – курение;
– 40% – зависимость от алкоголя и курения одновременно.

Результаты расчета ИМТ:

– 25% – дефицит массы тела (ИМТ 17,7±0,9 кг/м²);
– 35% – нормальная масса тела;
– 20% – ожирение (ИМТ 32,9±2,1 кг/м²);
– 20% – избыточная масса тела (ИМТ 28,7±1,2 кг/м²).

Результаты измерения АД:

– систолическое АД – 126,7±13,7 мм рт. ст.;
– диастолическое АД – 78±10,5 мм рт. ст.
Среди осложнений панкреатогенного СД отмечались:
– диабетическая полинейропатия (90%);
– диабетическая нефропатия (75%);
– диабетическая ретинопатия (10%).

Сопутствующие заболевания:

– ХП (100%);
– дислипидемия (80%);
– гипертоническая болезнь (55%);
– резекция ПЖ в анамнезе (25%);
– кисты и псевдокисты ПЖ (20%).

У 40% СД установлен на фоне острого панкреатита, у 25% – на фоне панкреонекроза.

Длительность ХП у больных панкреатогенным СД составила 0,5–24,0 года, в среднем 7,6±7,3 года.

Постоянно принимали ферментные препараты 35% больных; ежегодные обострения ХП наблюдались у 35%; менее 1/2 (45%) пациентов с ХП и СД регулярно наблюдались у гастроэнтеролога.

Лабораторные методы исследования:

– гликемия при поступлении в стационар составила 15,3±10,5 ммоль/л, при выписке – 6,8±1,3 ммоль/л (р≤0,05);

– глюкозурия отмечалась у 75%;
– ацетонурия – у 40% пациентов;
– HbA_1c – 9,8±1,9%;
– С-пептид – 0,72±0,48 нг/мл (N 1,1–4,4 нг/мл);
– амилаза крови – у 90% больных, 59,4±26,4 Ед (N 28–100 Ед).

Инструментальные методы исследования (УЗИ органов брюшной полости):

– диффузные изменения ПЖ – 100%;
– гепатомегалия – 55%;
– кисты и псевдокисты – 25%;
– кальцинаты – 15%.

Лечение

В период госпитализации при манифестном СД абсолютному большинству (90%) назначена инсулинотерапия, больные со стажем СД ранее уже получали инсулинотерапию (78%).

Инсулинотерапия включала:

– 50% – аналоги инсулина (инсулины короткого действия в среднесуточной дозе 11,1±4,9 ЕД и инсулины пролонгированного действия в среднесуточной дозе 20,1±6,4 ЕД);
– 50% – инсулины человеческие генно-инженерные (инсулины короткого действия в среднесуточной дозе 6,2±3,07 и инсулины пролонгированного действия в среднесуточной дозе 8,6±3,1 ЕД).

По результатам корреляционного анализа и оценки по шкале Чеддока выявлена положительная взаимосвязь между:

✔ длительностью СД и длительностью ХП (r=+0,63);
✔ частотой развития гипогликемий и длительностью СД (r=+0,63);
✔ дефицитом массы тела и длительностью СД (r=+0,35);
✔ злоупотреблением алкоголем и дефицитом массы тела (r=+0,32);
✔ злоупотреблением алкоголем и/или курением с мужским полом (r=+0,4).

Выявлена отрицательная взаимосвязь между:

✔ частотой обострений ХП с приверженностью лечению ферментами (r=-0,5).

Проведение оперативного лечения по поводу панкреонекроза/резекции способствовало уменьшению частоты употребления алкоголя (r=-0,54).

Обсуждение

В соответствии с действующей классификацией СД Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1999 г, с дополнениями) [6, 7], кроме СД 1-го и 2-го типа различают другие специфические типы СД, к которым также относят СД на фоне патологий экзокринной части ПЖ [8].

Около 78,5% случаев панкреатогенного СД развивается при ХП [9]. Устойчивое нарушение углеводного обмена отмечено в среднем через 5 лет от начала основного заболевания, а в последующем наблюдается линейная зависимость частоты развития СД при ХП от времени [10].

Клинико-лабораторные характеристики панкреатогенного СД сходны с проявлениями СД 1-го и 2-го типа, что затрудняет диагностику и лечение заболевания.

При ХП протоковое и тканевое давление в ПЖ повышается, что приводит к нарушению панкреатической микроциркуляции и тканевой гипоксии, которая, предположительно, приводит к фиброзу ПЖ [11]. В дальнейшем происходит постепенное и прогрессирующее ухудшение функции не только внешнесекреторной (ацинарной) части, но и всего эндокринного аппарата ПЖ, не только β-клеток, но и α-клеток. При СД 1-го типа β-клетки поражаются изолированно, снижается выработка только инсулина. Это главное отличие панкреатогенного СД от СД 1-го типа определяет разницу клинической картины и данных лабораторных тестов при этих заболеваниях. У больных панкреатогенным СД часто сохраняется остаточная продукция инсулина, вследствие чего реже возникают кетоацидоз и гиперосмолярные состояния, но поражение глюкагонпродуцирующих α-клеток и дефицит глюкагона приводят к относительному гиперинсулинизму и частым эпизодам гипогликемий [12, 13].

Вероятность развития панкреатогенного СД значительно выше при алкогольных и наследственных ХП. Длительный анамнез ХП служит важным фактором риска развития панкреатогенного СД.

С длительностью панкреатогенного СД статистически достоверно увеличивается риск развития гипогликемий, что, безусловно, требует регулярного исследования уровня глюкозы крови с помощью современных методов самоконтроля (глюкометров) [14]. Самоконтроль гликемии должен быть точным, простым и удобным, позволяя самому пациенту проводить коррекцию терапии. Важным моментом при организации самоконтроля глюкозы крови при СД является выбор глюкометра.

Современные глюкометры с автоматическим кодированием (технология «Без кодирования») позволяют избежать ошибок, касающихся неправильного ввода кода тест-полосок.

Важно, чтобы глюкометр соответствовал стандартам точности, так как из-за неточных измерений уровня глюкозы крови с помощью глюкометра могут возникнуть ошибки при подборе дозы инсулина, а также повышается риск гипо- и гипергликемических состояний [15]. Результаты тестирования оцениваются в соответствии с критериями Международной организации по стандартизации ISO («Системы для диагностики in vitro. Требования к системам мониторинга уровня глюкозы в крови для самоконтроля при лечении сахарного диабета»).

Одним из современных точных и удобных в применении портативных глюкометров является Контур Плюс Уан.

При использовании глюкометра Контур Плюс Уан отмечается точность при более жестком диапазоне отклонений, чем требуют современные стандарты точности ISO 15197:2013, с 95% результатов в пределах ±0,52 ммоль/л или ±9,4% (в сравнении с результатами YSI-анализатора). 99,8% результатов глюкометра Контур Плюс Уан попадают в зону A Согласительной решетки ошибок.

Показания глюкометра корректируются с учетом уровня гематокрита, что дает возможность получать высокую точность результатов при широком диапазоне гематокрита при различных заболеваниях.

Технология «Без кодирования» устраняет риск неточных результатов, связанных с неправильным кодированием. 

Технология «Второй шанс» позволяет пациентам повторно измерить уровень глюкозы в крови при помощи той же полоски, если первого образца крови недостаточно. Можно нанести повторно каплю крови в течение 60 с.

Цветовой индикатор глюкометра Контур Плюс Уан имеет три цвета и демонстрирует, находятся ли показания гликемии в пределах целевого значения, выше или ниже целевого диапазона, что удобно для пациента, так как можно быстро оценить результат.

Синхронизация с мобильным приложением Контур Диабитис (Contour Diabetes). Глюкометр Контур Плюс Уан имеет дополнительные возможности. Он автоматически синхронизируется с мобильным приложением Контур Диабитис (Contour Diabetes), которое позволяет пациентам фиксировать информацию о принятой пище, хлебных единицах, дозах инсулина, физической активности, вносить примечания и анализировать показатели глюкозы крови в течение суток, при различных ситуациях, натощак и после приема пищи, рассчитывать среднее значение гликемии за период: 7, 14, 30 и 90 дней.

Функция отчета. С помощью функции отчета пациент может предоставлять врачу в электронном виде достоверную информацию, которая синхронизируется из приложения Контур Диабитис (Contour Diabetes); см. рисунок. Данное приложение дает возможность врачу получать подробную информацию о мониторинге гликемии при СД, выяснить причины изменения уровня глюкозы крови и своевременно корректировать лечение.

Выводы

❖ Панкреатогенный СД достоверно чаще возникает у мужчин, более 1/2 из которых злоупотребляют алкоголем и курят.

❖ После операции по поводу панкреонекроза пациенты с панкреатогенным СД начинают достоверно реже употреблять алкоголь.

❖ Длительность панкреатогенного СД тесно взаимосвязана с длительностью ХП.

❖ Низкий уровень С-пептида подтверждает быстрое снижение секреции инсулина и раннюю необходимость назначения инсулинотерапии.

❖ Нерегулярный прием ферментов достоверно способствует увеличению частоты обострений ХП, ухудшает течение СД и приводит к развитию диабетических осложнений.

❖ С длительностью панкреатогенного СД статистически достоверно увеличивается риск развития гипогликемий, для профилактики которых необходим регулярный контроль глюкозы в крови.

❖ Самоконтроль глюкозы крови у больных СД должен проводиться с помощью современных точных и простых в применении портативных глюкометров, одним из которых является Контур Плюс Уан.

Подготовлено по материалам: Батрак Г.А. Панкреатогенный сахарный диабет: особенности развития, клинического течения, диагностики и лечения. Клинический разбор в общей медицине. 2023; 4 (4): 37–41. DOI: 10.47407/kr2023.4.4.00254

Рекомендации по применению иммунодепрессантов при вакцинации пациентов с АРЗ

Глюкокортикоиды в дозах, превышающих 7,5–10 мг/сут, снижают иммуногенность вакцин [2, 3]. Согласно рекомендациям ACR перед проведением вакцинации рекомендуется снижение дозы глюкокортикоидов ниже 20 мг/сут. Однако эта рекомендация не распространяется на вакцину против гриппа, что связано с сезонным характером вируса и необходимостью ежегодного введения вакцины. Ежегодное снижение дозы глюкокортикоидов для введения вакцины против гриппа может уменьшить эффективность лечения основного заболевания. Эксперты ACR условно рекомендуют вакцинацию против гриппа пациентам, принимающим глюкокортикоиды в дозах более 20 мг/сут [1].

Метотрексат также приводит к снижению гуморального иммунного ответа [4–6], особенно в дозах более 0,4 мг/кг в неделю [7]. АCR рекомендует воздерживаться от приема метотрексата в течение как минимум 2 нед после вакцинации против гриппа, если позволяет активность заболевания. Что касается других неживых аттенуированных вакцин, рекомендовано продолжать лечение метотрексатом. Однако в случае введения живых аттенуированных вакцин рекомендовано прекратить прием этого препарата в течение 4 нед до и 4 нед после вакцинации [1].

Сульфасалазин и гидроксихлорохин не оказывают отрицательного влияния на иммунный ответ после вакцинации [2]. В одном исследовании с участием 555 пациентов с системной красной волчанкой было продемонстрировано, что если к лечению иммунодепрессантами был добавлен гидроксихлорохин, то введение вакцины против гриппа A (H1N1) приводило к эквивалентному иммунному ответу по сравнению с результатами у пациентов с системной красной волчанкой, не принимавших иммуносупрессивные препараты [3].

В исследованиях было показано, что азатиоприн в дозах более 3,0 мг/кг в сутки, микофенолата мофетил и циклофосфамид существенно снижают иммуногенность вакцин [2, 7]. На сегодняшний день нет достаточных данных о влиянии лефлуномида на иммуногенность вакцин. В одном исследовании изучалось влияние лефлуномида на гуморальный иммунитет после вакцинации против SARS-CoV-2 с использованием инактивированной цельновирусной вакцины [8]. Экспертами ACR рекомендовано продолжать прием таких препаратов, как азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид и лефлуномид при введении всех неживых аттенуированных вакцин. В случае введения живых аттенуированных вакцин рекомендовано прекратить прием азатиоприна, микофенолата мофетила и перорального циклофосфамида в течение 4 нед до и 4 нед после вакцинации. При внутривенном введении циклофосфамида рекомендуется пропустить его введение в течение 1 нед после каждой дозы вакцины и возобновить через 4 нед после вакцинации [1].

Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) и ингибиторы янус-киназ показали смешанные результаты между сниженным и нормальным, но по-прежнему защитным ответом на введение вакцины [9–11]. Согласно результатам исследования Nor-Vac [12], у пациентов с АРЗ, получавших ингибиторы ФНО в комбинации с метотрексатом или азатиоприном, наблюдалось снижение серологического ответа на вакцинацию против SARS-CoV-2 [13]. В отношении неживых аттенуированных вакцин ACR условно рекомендует проводить вакцинацию без прерывания лечения. Однако при введении живых аттенуированных вакцин ACR условно рекомендует пропустить прием ингибиторов ФНО и янус-киназ в течение 1 нед после каждой дозы вакцины и возобновить лечение через 4 нед после вакцинации [1].

Абатацепт показал меньшую долю ответивших на вакцину, в то время как при использовании ингибиторов интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-12, ИЛ-23 и ИЛ-17 не выявлено отрицательной реакции на введение вакцины [2]. Однако для всех этих биопрепаратов эксперты ACR условно рекомендуют прекращать терапию в течение 1 нед после первой дозы вакцины и возобновить лечение через 4 нед после вакцинации [1].

Ритуксимаб показал заметное снижение иммуногенности вакцин [9, 14]. Тем не менее было показано, что у пациентов с АРЗ, получавших ритуксимаб, наблюдался сильный Т-клеточный ответ на мРНК-вакцины против COVID-19, несмотря на снижение гуморального ответа [15]. ACR рекомендует вводить вакцину против гриппа независимо от терапии ритуксимабом. Однако для всех других неживых аттенуированных вакцин условно рекомендуется согласовать сроки введения вакцины со следующей дозой ритуксимаба и воздержаться от лечения ритуксимабом в течение как минимум 2 нед после вакцинации. В случаях необходимости введения живых аттенуированных вакцин пациентам с АРЗ, получающим терапию ритуксимабом, эксперты ACR условно рекомендуют прекращать лечение за 6 мес до вакцинации и возобновлять его через 4 нед после вакцинации [1].

Безопасность вакцинации пациентов с АРЗ, принимающих иммунодепрессанты

В исследовании с участием 622 пациентов с АРЗ, вакцинированных рекомбинантной вакциной против опоясывающего герпеса, побочные эффекты отмечались в 8,7% случаев. Большинство из этих эффектов были легкими, такими как местные реакции (покраснение, отек, боль в месте инъекции), усталость, артралгия или лихорадка. За 36 нед наблюдения было зарегистрировано 4 случая опоясывающего герпеса [16]. В другом исследовании также изучалось влияние рекомбинантной вакцины против опоясывающего герпеса у 403 пациентов, из которых 78,4% принимали иммуносупрессивные препараты, такие как метотрексат, глюкокортикоиды, ингибиторы ФНО или ингибиторы янус-киназ. Частота побочных явлений, связанных с вакцинацией, составила 12,7%. Было зарегистрировано 3 случая опоясывающего герпеса [17].

Обнадеживающие результаты были получены в рандомизированном клиническом исследовании по введению живой аттенуированной вакцины против ветряной оспы у 617 пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом, получавших ингибиторы ФНО. В течение одного года наблюдения не было подтвержденных случаев заражения ветряной оспой ни в группе вакцины, ни в группе плацебо [18].

Риск обострения АРЗ при вакцинации

Исследование с участием 14 928 пациентов с АРЗ, большую часть которых составляли женщины с ревматоидным артритом, не выявило увеличения числа обращений за первичной медико-санитарной помощью по поводу обострений ревматоидного артрита после введения инактивированной гриппозной вакцины [19].

В другом исследовании с участием 3554 пациентов, из которых 68,3% страдали ревматоидным артритом, оценивался риск обострения АРЗ после вакцинации против вируса SARS-CoV-2. Результаты показали, что вакцинация против SARS-CoV-2 не была связана со вспышками АРЗ в течение 21 дня после вакцинации, независимо от предшествующей инфекции COVID-19, типа АРЗ и типа вакцин (мРНК или ДНК) [20].

Среди 622 пациентов с АРЗ, вакцинированных рекомбинантной вакциной против опоясывающего герпеса, обострение заболевания наблюдалось в 16% случаев [16]. В исследовании с участием 403 пациентов с ревматоидным артритом клиническое обострение после вакцинации рекомбинантной вакциной против опоясывающего герпеса наблюдалось у 6,7% [17].

Заключение

Таким образом, большинству пациентов с АРЗ рекомендуется вакцинация, которую следует проводить до начала иммуносупрессивной терапии, в период низкой активности или ремиссии заболевания. В тех случаях, когда пациент уже принимает иммунодепрессанты, рекомендуется не прерывать терапию или временно приостановить прием лекарственного препарата для проведения вакцинации. Хотя побочные реакции после вакцинации относительно редки, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами в поствакцинальном периоде. Окончательное решение относительно вакцинации пациентов с АРЗ должно приниматься лечащим врачом, учитывая индивидуальные особенности каждого больного.

Подготовлено по материалу: Alnaimat F, Sweis JJG, Jansz J et al. Vaccination in the Era of Immunosuppression. Vaccines 2023; 11: 1446. DOI: 10.3390/vaccines11091446