Ключеваая роль в патогенезе крапивницы принадлежит тучным клеткам. Гистамин и другие медиаторы, высвобождаемые активированными тучными клетками кожи, вызывают активацию сенсорных нервов, расширение сосудов и экстравазацию плазмы, что сопровождается нестерпимым зудом.

В настоящее время выделено два эндотипа ХСК: аутоиммунный тип I и аутоиммунный тип IIb. Аутоаллергический тип I управляется иммуноглобулином (Ig) E к аутоаллергенам, а в патогенезе аутоиммунного типа IIb главенствующая роль принадлежит аутоантителам IgG против IgE и его высокоаффинного рецептора (FcεRI), экспрессирующего на поверхности тучных клеток. При обоих эндотипах реализуется механизм активации тучных клеток, приводящий к их дегрануляции (см. рисунок) [4].

Механизм активации тучных клеток (адаптировано с использованием статьи M. Maurer и соавт. [4]).

Крапивница может возникать как одно из клинических проявлений других заболеваний – уртикарного васкулита; анафилаксии, индуцируемой физической нагрузкой; аутовоспалительных синдромов; мастоцитоза; брадикинин-опосредованного ангионевротического отека, в том числе наследственного ангионевротического отека. Поэтому дифференциальная диагностика ХСК и ХИнК предусматривает проведение тщательного обследования для исключения заболеваний, клиническим симптомом которых могут быть волдыри, ангионевротический отек или их сочетание [4].

Алгоритм ведения пациентов с ХСК

Международные и отечественные руководства по ведению пациентов с ХСК предлагают ступенчатый подход к фармакотерапии ХСК.

Общий подход в ведении пациентов с ХСК складывается из трех основных этапов, составляющих замкнутую последовательность в виде спирали: оценка → действия → коррекция [4–6].

Оценка пациента врачом: постановка диагноза, определение коморбидности, тяжести течения ХСК, предпочтения пациента, нежелательные побочные эффекты медикаментозной терапии.

Действия врача: изменение терапии и лечение сопутствующих заболеваний, применение немедикаментозных методов лечения ХСК, обучение пациента.

Коррекция терапии: при неадекватном контроле симптомов – увеличение объема медикаментозной терапии – подъем на следующую ступень вверх; при полном контроле симптомов в течение 3–6 мес – снижение объема медикаментозной терапии – переход на ступень вниз; при развитии значимых побочных эффектов – замена препаратов или схемы фармакотерапии.

Решение повышать (step up), или понижать (step down), или оставлять без изменений назначенную терапию клиницисты принимают на основании балльных оценок теста контроля над симптомами крапивницы (Urticaria Control Test – UCT) и теста контроля над симптомами ангионевротического отека (Angioedema Control Test – AECT). Балльная оценка по шкале UCT в пределах 12–16 баллов отражает хорошо контролируемое заболевание. Если симптомы ХСК отсутствуют в течение 3-6 мес (балл UCT=16), объем терапии снижают посредством уменьшения дозы и/или увеличения интервалов (step down). При UCT<12 в течение 3 мес объем терапии повышают (step up). Оценка 10 баллов и выше по тесту AECT отражает хороший уровень контроля ХСК с ангиоотеком [4, 5].

В современный арсенал медикаментозной терапии входят неседативные антигистаминные препараты II поколения (H1-АГП II) и омализумаб [4–6]. Положения обновленных рекомендаций по фармакотерапии ХСК Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI) в основном соответствуют российским рекомендациям и рекомендациям Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (EAAC):

1. Препараты 1-й линии – H1-АГП II.
2. В случае недостаточного контроля симптомов ХСК добавляют омализумаб.
3. Системные кортикостероиды рекомендуется применять только с целью краткосрочного воздействия.
4. При рефрактерной форме ХСК, не поддающейся лечению перечисленными методами, в качестве дополнительной терапии возможно применение циклоспорина А [4–6].

В то же время рекомендации AAAAI имеют некоторые отступления:

1. В случае недостаточного контроля ХСК посредством H1-АГП II, AAAAI, как и европейские научные общества, не рекомендует одновременное применение разных H1-АГП II, признавая отсутствие доказательств высокого уровня, подтверждающих терапевтическую эффективность такой комбинации. В то же время AAAAI допускает достаточно распространенную в США практику назначения фексофенадина (180 мг) по утрам в сочетании с цетиризином (10 мг) на ночь, основываясь на доказанной эффективности такой комбинации.

2. AAAAI также не рекомендует Н2-АГП и антилейкотриеновые лекарственные препараты в качестве дополнительной терапии к H1-АГП II, так как доказательства, подтверждающие терапевтическую эффективность этих препаратов, низкого качества. Но поскольку Н2-АГП и антилейкотриеновые препараты характеризуются низкой частотой нежелательных реакций и, как правило, доступны по цене, AAAAI считает целесообразным рекомендовать комбинацию H1-АГП и H2-АГП, а также монтелукаст в качестве дополнительной терапии [4].

Антигистаминные препараты II поколения и омализумаб являются единственными зарегистрированными в настоящее время препаратами для лечения ХСК. Но исследователи весьма оптимистично оценивают будущее разработок новых лекарственных препаратов для лечения ХСК, так как уже сегодня проходят научные изыскания с использованием нескольких инновационных стратегий.

На сегодняшний день AIBD классифицированы на ряд подтипов по клиническим и гистопатологическим признакам, а также по иммунологическим характеристикам. Различные биохимические и молекулярно-биологические исследования выявили новые аутоантигены при аутоиммунных буллезных заболеваниях, что привело к предположению о новых подтипах¹.

Таблица. Классификация, типы иммуноглобулинов и аутоантигены¹

Диагностика AIBD складывается из оценки анамнеза и клинической картины, данных лабораторных исследований на основе реакций прямой и непрямой иммунофлуоресеценции и иммуноферментного анализа.

1. Исследования методом прямой иммунофлуоресцентной микроскопии

Метод прямой иммунофлуоресцентной микроскопии (ПИФ) биоптатов кожи и (или) слизистых оболочек является золотым стандартом в диагностике AIBD. Этот метод основан на обнаружении тканесвязанных аутоантител в коже или слизистых оболочках пациентов. В различных исследованиях была продемонстрирована превосходная чувствительность (~91%) и специфичность (~98%) метода прямой иммунофлуорисцентной микроскопии по сравнению с другими методами диагностики различных аутоиммунных заболеваний. Образец ткани должен быть быстро заморожен и храниться при температуре –20 °C или в 0,9% NaCl до дальнейшей обработки³.

Источник рисунков: Van Beek N, Holtsche MM, Atefi I et al. State-of-the-art diagnosis of autoimmune blistering diseases. Front Immunol 2024; 15: 1363032. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1363032

2. Исследования методом непрямой иммунофлуоресцентной микроскопии Непрямая иммунофлуоресцентная микроскопия (НРИФ) на тканевых субстратах представляет собой метод скрининга циркулирующих аутоантител при AIBD. Тканевые субстраты инкубируются с сыворотками пациентов, после чего добавляются флуоресцентно меченные антитела IgG/IgA, а иногда и IgM.

Источник рисунков: Van Beek N, Holtsche MM, Atefi I et al. State-of-the-art diagnosis of autoimmune blistering diseases. Front Immunol 2024; 15: 1363032. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1363032

Пищевод обезьяны является наиболее чувствительным тканевым субстратом для обнаружения аутоантител при пузырчатке обыкновенной и буллезном пемфигоиде, демонстрируя межклеточную сетчатую флуоресценцию в эпителии (рис. 5). В случае с паранеопластической пузырчаткой аутоантитела плакина лучше всего выявляются в мочевом пузыре обезьяны или крысы (рис. 6). Реактивность IgA к эндомизию пищевода обезьяны является диагностическим признаком герпетиформного дерматита (рис. 7). Пемфигоидные заболевания также можно диагностировать с помощью НРИФ с использованием пищевода обезьяны (рис. 8)³.

3. Непрямая иммунофлуоресцентная микроскопия на основе биочипов (биочипы™)

Биочипы™ представляют собой небольшие подложки, на которых собрана субстратная мозаика в одном инкубационном поле. Каждый биочип™ состоит из тканевого субстрата, трансфицированных клеток, экспрессирующих рекомбинантные целевые антигены на поверхности клетки, или непосредственно обнаруженного рекомбинантного целевого антигена. Для диагностики AIBD были разработаны различные комбинации Biochip™, и наиболее широко используемая состоит из шести Biochips™. Этот подход позволяет проводить одновременное тестирование аутоантител против нескольких антигенов с экономией времени и использованием меньшего количества сыворотки, поскольку реактивность к нескольким антигенам можно тестировать параллельно. Было показано, что его диагностическая точность сопоставима со стандартными многоступенчатыми подходами и позволяет проводить серологическую диагностику более 90% AIBD. Для диагностики AIBD методом Biochip™ недавно был разработан автоматизированный способ считывания и оценки, основанный на диагностических алгоритмах, который позволит облегчить и ускорить процесс диагностики AIBD³.

4. Иммуноферментный анализ (ИФА/ELISA)

После молекулярной идентификации большинства целевых антигенов при аутоиммунных буллезных заболеваниях иммуноферментный анализ (ИФА), основанный на иммунодоминантных частях рекомбинантных антигенов, стал широкодоступным для специфического и чувствительного выявления циркулирующих IgG против десмоглеина 1, десмоглеина 3, BP180 NC16A, BP230 и коллагена VII типа, сывороточных IgA и IgG к TG2, TG3 и дезамидированных глиадин-аналогичных слитым пептидов. Чтобы обеспечить параллельную идентификацию различных аутоантител, был введен многовариантный ИФА, объединяющий различные целевые антигены на одном планшете ИФА^2,3.

Стоит ожидать, что продолжающиеся усилия по разработке и внедрению все более точных, высокочувствительных, специфичных и многопараметрических методов выявления полного набора аутоантител, ассоциированных с AIBD, улучшат диагностические возможности и углубят понимание механизмов возникновения, прогрессирования и ответа на терапию.

Литература

1. Hashimoto T, Qian H, Ishii N et al. Classification and Antigen Molecules of Autoimmune Bullous Diseases. Biomolecules 2023; 13 (4): 703. DOI: 10.3390/biom13040703

2. Heckler I, Hong M, Amart Sinha A, Venkataraman I. Serological Biomarkers and Their Detection in Autoimmune Bullous Skin Diseases. Dermatol Pract Concept 2022; 12 (2): e2022116. DOI: 10.5826/dpc.1202a116