Клинический диагноз: Синдром МЭН-2А. Феохромоцитома единственного правого надпочечника. Левосторонняя адреналэктомия по поводу феохромоцитомы в 2012. Медуллярный рак щитовидной железы Т3N1bM1. Комбинированная терапия: тиреоидэктомия, лучевая терапия (1998г). Множественные mts в печень (S5), легкие, метастатическое поражение лимфатических узлов II, III, IV уровней. Гипотиреоз вследствие тиреоидэктомии, медикаментозная компенсация. Послеоперационный гипопаратиреоз, медикаментозная компенсация. Паралич голосовой складки слева.

За время стационарного лечения проводилась титрация дозы доксазозина, на фоне оптимизации водно-солевого режима. Зафиксирован очередной пароксизм фибрилляции предсердий, ритм восстановился на введении панангина. Скорректирована антиаритмическая терапия. Выявлено снижение уровня кальция крови при низконормальных показателях паратгормона, что доказывает наличие гипопаратиреоза. Подобрана терапия препаратами кальция, активными метаболитами витамина Д.

При выписке рекомендовано:

Диета с ограничением легкоусвояемых углеводов (фруктовые соки, кондитерские изделия, выпечка, мед, варенье), продуктов богатых животными жирами, пуриновыми основаниями; расширение питьевого режима- до 2,5-3л/сут, досаливание пищи. Самоконтроль гликемии 1 раз в сутки ежедневно.

Антигипертензивная, мочегонная терапия: доксазозин 10 мг на ночь, пропафенон 150 мг 3 раза в день, анаприлин 10мг 2-3 раза в день. Гиполипидемическая терапия: розувастатин 10 мг 1 раз в день. Антиагрегантная, антикоагулянтная терапия: ривароксабан 20мг вечером. L-тироксин 75 мкг утром за 30-40 минут до завтрака.

Альфакальцидол 0,5мкг 1 раз в день после еды постоянно.

Препараты кальция 500 мг 2 раза в день во время еды постоянно.

Лоперамид 2 мг при послаблении стула. Контроль уровня кальция общего, альбумин через 1 мес., ТТГ через 3мес. Супрессивная терапия не показана. МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости, шеи через 6 мес. Наблюдение эндокринолога, онколога, кардиолога.

При обследовании, диагностирована мутация RET-гена у сына пациентки – выполнена превентивная тиреоидэктомия.

 

Обсуждение

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа (синдром множественных эндокринных опухолей) объединяет группу заболеваний, характеризующихся развитием опухоли и/или гиперплазии (диффузные, узелковые) клеток нейроэктодермального происхождения в двух эндокринных органах и более. Постоянный признак при синдроме МЭН 2 — медуллярный рак щитовидной железы — обнаруживают в 97–100% наблюдений [1]. Исходя из клинических проявлений, синдром МЭН 2 классифицируют на 3 подтипа: наследственный медуллярный рак щитовидной железы, МЭН 2А (синдром Сиппла), МЭН 2В (синдром Горлина) [3]. Сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и поражения околощитовидных желез относят к синдрому МЭН 2А (синдрому Сиппла) [1]. Выделяют МЭН 2А с кожным амилоидозом и МЭН 2А с болезнью Гиршпрунга [2]. Сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и множественных ганглионейром слизистой оболочки ЖКТ относят к синдрому МЭН 2В (синдрому Горлина). МЭН 2B – наиболее редкая и агрессивная форма МЭН 2, на долю которой приходится примерно 5% от всех случаев заболевания [3]. Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы - клинический вариант МЭН 2А, при котором манифестирует только медуллярный рак щитовидной железы. Для доказательства того, что у родственников имеется семейная форма медуллярного рака щитовидной железы, необходимо подтвердить отсутствие в семье феохромоцитомы или первичного гиперпаратиреоза в двух или более поколениях. При заболеваемости только в одном поколении необходима настороженность в отношении риска развития феохромоцитомы (МЭН 2А) [5].

Заболевание диагностируется редко, поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой и имеет аутосомно-доминантный тип наследования. В настоящее время описано всего около 1000 семейных линий МЭН 2, спорадические варианты практически не встречаются [2].

Семейная природа заболевания обусловлена аутосомно-доминантным типом наследования с высокой генной пенетрантностью. Большинство авторов отмечают при МЭН 2А изменения по типу рекомбинации в хромосоме 10, в участке, расположенном около центромеры, в области локуса 10q11,2. Этот участок содержит RET-протоонкоген, кодирующий клеточно-поверхностный гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы и играющий роль в развитии ганглионарной пластинки и ее производных. Парафолликулярные клетки (С-клетки) эмбриологически происходят из первичной невральной ткани. Медуллярная часть надпочечников — область развития феохромоцитомы у пациентов с синдромами МЭН 2 также происходит из первичной невральной ткани и имеет нейроклеточную характеристику.[1]

Генетические исследования. Все спорадические наблюдения медуллярного рака щитовидной железы должны быть проверены на RET-мутацию. Необходимо проанализировать экзоны 10, 11, 13, 14, 15 и 16. Особенно важно исследовать экзоны 13, 14 и 15, так как мутации в этих экзонах — наиболее вероятная причина медуллярного рака щитовидной железы с низкой пенетрантностью феохромоцитомы. Если диагностика и в этом случае отрицательна, то должны быть исследованы оставшиеся 15 экзонов RET. Критерии диагноза семейной изолированной формы медуллярного рака щитовидной железы: более 10 родственников в пределах одной семьи, частое поражение большинства больных в семье старше 50 лет, успешные результаты лечения (особенно в старшей возрастной группе).

Часто заболевание начинается с проявлений медуллярного рака щитовидно железы. Как и при спорадических формах, он развивается из парафолликулярных или С-клеток, но очень часто проявляется уже в детском и даже младенческом возрасте (при МЭН 2 В), формируется на фоне гиперплазии С-клеток и часто бывает мультифокальным. Заболевание в течение нескольких лет может протекать латентно и выявляться случайно в виде пальпируемого узла в щитовидной железе, но к этому сроку многие пациенты уже имеют метастазы опухоли в шейных и медиастинальных лимфоузлах, легких, печени или костях. Опухоль выделяет в кровь большое количество кальцитонина, что позволяет легко ее диагностировать. В сомнительных случаях используется проба со стимуляцией пентагастрином. Высокий уровень кальцитонина, как правило, не имеет клинических проявлений. Клетки медуллярного РЩЖ, кроме кальцитонина, могут секретировать кортикотропин (самый частый вариант полигормональной продукции), серотонин, вазоактивный кишечный полипептид, меланоцитстимулирующий гормон, соматостатин, β-эндорфин, фактор роста нервов, субстанцию Р, простогландины, хромогранин А. Особого внимания в отношении медуллярного рака щитовидной железы заслуживают проявления АКТГ-зависимого гиперкортицизма без визуализации опухоли гипофиза в сочетании с узловым зобом, шейной лимфаденопатией. На поздних стадиях МРЩЖ иногда отмечается диарея или карциноидоподобный синдром как следствие продукции опухолевыми клетками других пептидов, свойственных АПУД-системе[1,2]. При МЭН 2B медуллярный рак щитовидной железы развивается в более раннем возрасте (средний возраст клинической манифестации медуллярного рака щитовидной железы составляет 10 лет) и характеризуется большей агрессивностью течения, а именно тенденцией к быстрому метастазированию [3].

Феохромоцитома диагностируется у 50 % больных МЭН 2. По сравнению со спорадическими хромаффинными опухолями ее характеризует возникновение в более раннем возрасте, высокая вероятность двустороннего или множественного поражения и меньшая выраженность клинической картины. Последнее обстоятельство объясняется тем, что феохромоцитомы при МЭН 2 вырабатывают преимущественно адреналин, а не норадреналин, и реже сопровождаются артериальной гипертензией [2]. Первичный гиперпаратиреоз развивается у 20—30 % больных МЭН 2А, главным образом при мутациях кодона 634, и так же, как при МЭН 1, обусловлен множественными аденомами паращитовидных желез [1]. Ганглионевромы слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта характерны только для МЭН 2Б и представляют собой бело-розовые безболезненные узелки диаметром 1—3 мм, хорошо заметные на языке, губах и слизистой оболочке щек. Ганглионейромы можно обнаружить на всем протяжении ЖКТ вплоть до ануса [1]. Ганглионейроматоз может вызывать нарушения моторики кишечника и существенно ухудшать качество жизни больных [2]. Болезнь Гиршпрунга, или мегаколон, наблюдается у некоторых больных МЭН 2А и у отдельных пациентов с семейным медуллярным раком щитовидной железы [2]. Клинические проявления — развитие непроходимости на ранних сроках жизни. Тяжесть клинических проявлений зависит от протяженности аганглионарного участка толстой кишки [1]. Cиндром Горлина имеет фенотипические проявления: ганглионейромы губ, переднелатеральной поверхности языка, твердого нёба и глотки, кишечника, мочевого пузыря; миелинизация нервных окончаний роговицы; марфаноподобная внешность (удлиненные конечности и пальцы, гипермобильность суставов, большие межзубные промежутки, пролапс митрального клапана); костно-мышечные нарушения (полая стопа, воронкообразная грудная клетка, деформации позвоночника, слабость проксимальных мышц). Первоначальными проявлениями заболевания могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, дегидратация, кишечная непроходимость. [4].

 

Лабораторные исследования. Медуллярный рак щитовидной железы. Обследование при подозрении на медуллярный рак щитовидной железы должно включать определение базального уровня кальцитонина, ракового энмбрионального антигена, кальция (ионизированного и/или общего). При умеренном повышении уровня базального кальцитонина (менее 100 пг/мл) показано определение стимулированного уровня кальцитонина. Уровень кальцитонина ≥100 пг/мл, базальный или стимулированный, является подозрительным на наличие медуллярного рака щитовидной железы, в этом случае необходимо дополнительное обследование и по следующее лечение. Порядок проведения пробы определения стимулированного уровня кальцитонина: в связи с возможными побочными эффектами тест проводится в стационарных условиях, в положении больного лежа, строго натощак. После забора крови из вены с целью определения уровня базального кальцитонина внутривенно болюсно вводят глюконат кальция из расчета 2,5 мг (0,27 мл 10% раствора) на 1 кг массы тела. При массе тела пациента более 70 кг вводят 20 мл 10% раствора глюконата кальция. Стимулированный уровень кальцитонина определяется через 5 мин после введения раствора. [5]. Феохромоцитома. Определение содержания метилированных производных катехоламинов (метанефрина и норметанефрина) в суточной моче. [1] Гиперпаратиреоз. Определение содержания ионизированного кальция и фосфора в сыворотке крови, уровня ПТГ. [1].

 

Инструментальные исследования- Медуллярный рак щитовидной железы - УЗИ железы и регионарных лимфоузлов. ТАБ узла и увеличенных лимфатических узлов под контролем УЗИ. КТ (спиральная, мультиспиральная) — для определения метастатической распространенности медуллярного рака щитовидной железы. ПЭТ с применением в качестве РФП 2-[фтор-18]фтор-2-дезокси-D-глюкозы — используют в случае выявления после радикальной операции на щитовидной железе и регионарных лимфатических коллекторах повышенного уровня стимулированного кальцитонина, при этом УЗИ и мультиспиральная КТ не выявляют патологического очага. Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином, меченным 123 I. Феохромоцитома - КТ/МРТ органов забрюшинного пространства. Гиперпаратиреоз - УЗИ околощитовидных желез. Сцинтиграфия околощитовидных желез с MIBI. [1]

Медикаментозное лечение – Симптоматическое, патогенетического медикаментозного лечения не существует. Хирургическое лечение- Медуллярный рак щитовидной железы. Профилактику и лечение манифестных форм медуллярного рака щитовидной железы осуществляют только оперативным путем. Если у пациентов с клинически выявленным медуллярным раком щитовидной железы обнаружен повышенный уровень базального и стимулированного кальцитонина, минимальный объем оперативного вмешательства — тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки и лимфоузлов центральной паратрахеальной зоны. Более агрессивный объем операции выполняют при четких данных о вовлечении в процесс лимфатических узлов бокового треугольника шеи (футлярно-фасциальное удаление клетчатки и лимфоузлов бокового треугольника шеи). Стандартные схемы химиотерапии нерезультативны при метастатическом поражении медуллярного РЩЖ. Опухоли нечувствительны к лучевой терапии и гипертермии. Выявление МЭН 2-носительства— показание к профилактической тиреоидэктомии. Феохромоцитома. Объем операции — адреналэктомия при одностороннем и тотальная адреналэктомия при двустороннем поражении — наиболее целесообразен при семейной форме заболевания [1]. Всем пациентам с феохромомцитомой показана предоперационная подготовка α-адреноблокаторами. Применение α1-адреноблокаторов связано с более низкими предоперационным диастолическим АД и интраоперационной частотой сердечных сокращений, лучшим исходом послеоперационного периода и меньшим количеством побочных эффектов, таких как реактивная тахикардия и плохо управляемая постоянная послеоперационная гипотония. Препарат первой линии   - доксазозин, за 10–14 дней до операции, начальная доза - 2 мг в сутки, максимальная доза - 32 мг в сутки [6].

Гиперпаратиреоз. Увеличение всех 4 желез отмечают не всегда, однако обязательная процедура — их полноценная ревизия. В зависимости от степени поражения проводят резекцию увеличенных желез, субтотальную паратиреоидэктомию, тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией, учитывая высокую вероятность рецидива гиперпаратиреоза.

Учитывая возможность рецидивирования опухолей, злокачественного течения медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитом, пациенты до конца жизни должны быть под динамическим наблюдением. Необходимо ежегодно проводить исследования, включающие определение содержания: кальцитонина в сыворотке крови после стимуляции глюконатом кальция; метанефринов в суточной моче, ионизированного кальция и ПТГ в сыворотке крови (для пациентов с синдромом МЭН 2а).[1]

   

Литература:

1. Эндокринология. Национальное руководство. Под редакцией акад. РАН и РАМН И.И. Дедова, чл.-кор. РАМН Г.А. Мельниченко 2013.
2. Эндокринология. Руководство для врачей. Под редакцией С.Б. Шустова. 2011г.
3. Любченко Л.Н., Амосенко Ф.А., Филиппова М.Г., Доброхотова В.З., Матякин Е.Г. Медуллярный рак щитовидной железы в составе синдрома МЭН 2Б. Клинический случай. Опухоли головы и шеи. 2013 г.
4. Бельцевич Д.Г., Герасименко О.А., Фадеев В.В., Ванушко В.Э., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. По материалам клинических рекомендаций Американской тиреоидологической ассоциации по медуллярному раку щитовидной железы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009 г.
5. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы. Утверждены на VII Всероссийском диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий». Москва, 24–28 февраля 2015 г. М.; 2015.
6. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы Мельниченко Г.А.1, 2, Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Юкина М.Ю. 1 ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздрава России, Москва 2 ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова”, Москва 2015г.