Согласно исследованиям, у пожилых людей пидотимод усиливает пролиферацию клеток и секрецию IFN-γ и снижает продукцию IL-6 [1]. Модуляция иммунной системы приводит к снижению восприимчивости к риновирусной инфекции и нейтрофил-опосредованному повреждению паренхимы легких через активацию TLR-2 (толл-подобный рецептор 2, CD282) – поверхностных молекул, участвующих в инициации врожденного иммунного ответа на инфекционные стимулы, без повышения уровня IL-8. [2] Исследование in vitro продемонстрировало, что пидотимод способен подавлять MCP1, который является главным регулятором воспалительной реакции, связанной с тяжелым рецидивирующим вирусным бронхиолитом [3]. Известно, что реакция CTL (цитотоксические Т-лимфоциты) важна для распознавания и уничтожения инфицированных SARS‑CoV‑2 клеток, особенно в легких [4]. Пидотимод увеличивает уровень иммуноглобулинов (IgA, IgM и IgG) и активирует ответы цитотоксических Т-лимфоцитов для борьбы с вирусной инфекцией [5]. Перечисленные эффекты могут представлять собой новый подход в управлении инфекцией новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

COVID-19 с уверенностью можно назвать мультисистемным заболеванием с распространенными экстрареспираторными осложнениями, которое проявляется широким спектром клинических симптомов. Большинство исследований, изучающих различные аспекты COVID-19, сосредоточены на тяжелых формах заболевания; однако чаще инфекция протекает в легкой форме с пневмонией или без нее примерно у 80% пациентов [6].

SARS‑CoV‑2 обладает тропизмом к легочной ткани, преимущественно поражая альвеолярные клетки типа II, на цитоплазматической мембране которых располагается рецептор АПФ 2. Однако рецепторы АПФ 2 экспрессируется также в энтероцитах, клетках миокарда, почек и эндотелиальных клетках различных органов, благодаря чему реализуются экстрареспираторные проявления COVID-19. В ответ на повреждение клеток хозяина и виремию генерируются провоспалительные медиаторы (включая IL-6, IP-10, MIP1α (макрофагальный воспалительный белок 1α), MIP1β (макрофагальный воспалительный белок 1β) и MCP1 (моноцитарный хемотаксический белок 1)), происходит гиперактивация иммунной системы с развитием цитокинового шторма [7]. Повышенная транскрипция как IL-6, так и GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) приводит к усугублению симптомов и прогрессированию заболевания. По этой причине для предотвращения клинического ухудшения COVID-19 теоретически могут быть применимы препараты, восстанавливающие баланс иммунной системы, одним из представителей которых является пидотимод.

Итальянские исследователи продемонстрировали эффективность и безопасность пидотимода у пациентов с малосимптомным COVID-19 без сопутствующей пневмонии (уровень 0 по шкале Brescia оценки тяжести поражения лёгких при COVID-19). Все пациенты (n=20) были поровну разделены на две группы: группа подитимода (пидотимод 800 мг два раза в день перорально в течение 10 дней) и контрольная группа (симптоматические схемы). Среди двадцати пациентов 13 (65%) были мужчинами, средний возраст составил 45,90 ± 10,60 лет, среднее время до появления симптомов 8,80 ± 4,27 дня. Группа пидотимода показала более раннее клиническое разрешение, чем контрольная (4,10 ± 2,18 против 7,50 ± 2,63 дня; 95% CI 1,13 - 5,67, SE 1,08; p = 0,006). Прием пидотимода привел к значительному уменьшению симптомов, в частности, лихорадки (рис. 1).

Рис. 1. График разброса (группа пидотимода vs группа контроля) и снижение температуры тела [8].

Не сообщалось о побочных эффектах, вызванных лекарственными средствами, или о прогрессировании заболевания. Пидотимод показал себя действенным вариантом для уменьшения продолжительности симптомов у амбулаторных пациентов с COVID-19, так как более раннее снижение температуры тела может предотвратить активацию цитокинового каскада [8].

Дальнейшие исследования прольют свет на патогенетические механизмы SARS CoV 2 и потенциальные возможности применения пидотимода в лечении COVID-19.

Накапливающийся опыт клиницистов в борьбе с инфекцией привел к пониманию того, что вирус повреждает не только респираторную систему; инфекция ассоциирована с сердечно-сосудистыми осложнениями (рис. 1), а пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), инфицированные SARS-CoV-2, имеют повышенный риск неблагоприятных исходов [2-4].

Рис. 1. Факторы риска осложнений у пациентов с COVID-19 и потенциальные сердечно-сосудистые осложнения, которые могут возникнуть в результате инфекционного процесса.

Примечание: ОКС – острый коронарный синдром

Распространенность сопутствующих ССЗ у пациентов с COVID-19 трудно оценить из-за отсутствия стандартизированного сбора данных по всему миру. В американском исследовании, включившем 5700 пациентов (средний возраст 63 года; 39,7% женщины), наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (АГ) (56,6%), ожирение (41,7%) и сахарный диабет (СД) (33,8%) [5]. В метаанализе 6 исследований, объединившем 1527 пациентов с COVID-19, сообщалось, что распространенность АГ, ССЗ и цереброваскулярных заболеваний, а также СД составила 17,1%, 16,4% и 9,7% соответственно [2]. Исследование Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний, описывающее клинические исходы в 44 672 подтвержденных случаях COVID-19, показало, что коэффициент летальности составил 2,3% во всей когорте, но оказался значительно выше (6, 7,3, и 10,5%) у лиц с АГ, СД и ССЗ соответственно [4].

Миокардит и COVID-19
Вирусная инфекция была широко описана как одна из наиболее частых инфекционных причин миокардита. Однако патофизиология повреждения миокарда, вызванного COVID-19, полностью не выяснена [6]. Исследования подчеркивают, что инфекция может оказывать прямое влияние на сердечно-сосудистую систему, отражая процесс репликации и распространения вируса внутри самих кардиомиоцитов, и косвенно опосредованное влияние, вызывая системное воспаление, гипоксию, гиперактивацию иммунной системы и цитокиновый шторм [7].
Острое повреждение миокарда может варьировать от бессимптомного повышения сердечных тропонинов до фульминантного миокардита и гемодинамического шока у инфицированных пациентов [8]. В исследовании со 150 пациентами с COVID-19 среди 68 смертей 7% были ассоциированы с миокардитом и недостаточностью кровообращения и 33% - со случаями, когда миокардит, возможно, сыграл свою роль в смерти пациента. [9] В метаанализе 4 исследований, включившем в общей сложности 341 пациента, стандартизованная средняя разница уровней сердечного тропонина I была значительно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с нетяжелыми формами инфекции (25,6; 95% ДИ от 6,8 до 44,5) [10]. Shi et al. сообщили, что повышение уровня тропонина у пациентов с COVID-19 было ассоциировано с более высокой летальностью по сравнению с нормальным показателем без повреждения миокарда (51,2% против 4,5%; p <0,001) [11]. Кроме того, повреждение миокарда было ассоциировано с более высокой частотой острого респираторного дистресс-синдрома (58,5% против 14,7%), более высокой потребностью в инвазивной вентиляции (22,0% против 4,2%) и осложнениями, такими как как острое повреждение почек (8,5% против 0,3%) и коагулопатия (7,3% против 1,8%) [11]. Таким образом, тропонин, является маркером худшего прогноза и летальности у пациентов с COVID-19. Кроме того, у пациентов с повышенным уровнем тропонина наблюдаются более высокие уровни лейкоцитов, D-димера, С-реактивного белка, ферритина и интерлейкина-6, что свидетельствует о важной корреляции между повреждением миокарда и системной воспалительной реакцией, вызванной вирусной инфекцией. [11]. Inciardi et al. подчеркнули, что поражение миокарда может происходить даже при отсутствии симптомов инфекции верхних дыхательных путей [7]. Интересные результаты были получены в немецком исследовании группы из 100 пациентов, выздоровевших от COVID-19. Пациентам была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца, средний интервал времени между диагностикой COVID-19 и МРТ сердца составил 71 (64-92) день. Из 100 включенных пациентов 53 (53%) были мужчинами, а средний возраст составлял 49 (45-53) лет. Поражение сердца было выявлено у 78 пациентов (78%), а признаки миокардита у 60 пациентов (60%) независимо от тяжести течения заболевания, прошедшего времени с момента установления диагноза и наличия кардиальных симптомов, что в очередной раз указывает на необходимость исследований долгосрочных сердечно-сосудистых последствий COVID-19. [12]. Уже известно, что повреждение миокарда является распространенным осложнением у госпитализированных пациентов с COVID-19 и имеет значительную связь с летальностью и худшим прогнозом. Проспективные рандомизированные клинические исследования и когортные исследования продолжаются и будут иметь важное значение для персонализации терапии пациентов с COVID-19 и ССЗ.

Таблица 1. Наиболее частые причины одышки при оказании неотложной помощи, в больничных отделениях неотложной помощи и в общей врачебной практике [2, 3].

Конкретный диагноз у пациентов с хронической одышкой на основании одного лишь анамнеза удается установить от половины до двух третей случаев [4]. Немецкие исследователи предлагают следующий диагностический алгоритм при хронической одышке (рис. 1.) [5]. Выбор первоначального теста должен зависеть от вероятного диагноза, установленного на основе клинических данных. 

Рис. 1. Диагностический алгоритм при хронической одышке [5].

Примечание:
ОАК – общеклинический анализ крови
ТТГ – тиреотропный гормон
NT-proBNP – N-концевой фрагмент мозгового натриуретического гормона
ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду
ЖЕЛ – жизненная емкость легких
КТГ ОГК – компьютерная томография органов грудной клетки
МРТ – магнитно-резонансная томография

Если причина одышки обнаружена в дыхательной и/или сердечно-сосудистой системе, необходимо продолжить поиск возможной дополнительной причины в другой системе органов, поскольку сопутствующие заболевания очень распространены.
Всемирная организация здравоохранения определяет анемию как значение гемоглобина (Hb) ниже 13 г/дл у мужчин или 12 г/дл у женщин. Не существует определенного порогового значения Hb, ниже которого у пациентов с анемией возникает одышка. Анемия требует дальнейшего диагностического обследования во всех случаях, особенно если концентрация Hb ниже 11 г/дл или резко снижается по неясным причинам [6].
Оториноларингологические заболевания, поражающие дыхательные пути, также могут вызывать одышку. При патологии верхних дыхательных путей основным симптомом, помимо одышки, является стридор - громкий, резкий дыхательный звук высокой тональности, обусловленный турбулентным воздушным потоком в дыхательных путях. Возможные причины включают врожденные пороки развития, инфекции, травмы, новообразования и нейрогенные нарушения [6].
Нервно-мышечные заболевания, которые могут вызывать одышку, включают мышечные заболевания, такие как мышечная дистрофия Дюшенна, миастения, болезни моторных нейронов (например, боковой амиотрофический склероз) и нейропатии, (например, синдром Гийена-Барре) [6]. Наряду с одышкой, в большинстве случаев эти заболевания имеют другие неврологические проявления.
Психические заболевания, такие как тревожные расстройства, панические атаки, соматоформные расстройства, должны рассматриваться как диагноз исключения после проведения обширного обследования. Уменьшение одышки при отвлечении внимания или физических упражнениях может быть ключом к разгадке расстройства такого типа. Наконец, заслуживают упоминания ятрогенные (фармакологические) причины одышки. Неселективные бета-адреноблокаторы могут вызывать бронхоспазм за счет своего β2-блокирующего эффекта. Нестероидные противовоспалительные препараты, которые ингибируют циклооксигеназу 1, приводят к увеличению превращения арахидоновой кислоты в лейкотриены за счет активности липооксигеназ; лейкотриены, в свою очередь, могут вызывать сужение бронхов. Одышка, вызванная ингибиторами агрегации тромбоцитов, несомненно, является редким явлением в повседневной практике, хотя по данным исследования PLATO одышка возникла у 13,8% пациентов [7]. Эффект, вероятно, опосредован аденозиновыми рецепторами.

Кальцитриол регулирует множество сигнальных путей, участвующих в пролиферации, апоптозе, дифференцировке, воспалении, ангиогенезе и метастазировании, и поэтому он может влиять на развитие и рост опухоли. Кальцитриол также регулирует экспрессию микроРНК и потенциально может влиять на биологию раковых и стволовых клеток [1].

Предполагается, что витамин D, полученный при воздействии солнца, из натуральных и обогащенных пищевых продуктов и ​​пищевых добавок, снижает риск колоректального рака благодаря антипролиферативным, проапоптотическим и антиангиогенным свойствам. Ядерный рецептор витамина D (VDR), присутствующий во многих тканях, включая толстую кишку, влияет на экспрессию на 3–5% генома человека [1], включая гены, участвующие в регуляции клеточного цикла. Циркулирующий 25(OH)D является предшественником активной формы витамина D (1,25 (OH) ₂D), который связывается с VDR для модуляции транскрипции гена.
В рамках продолжающихся исследований по изучению связи между витамином D и колоректальным раком получены данные о том, что женщины, получавшие более высокие уровни витамина D, особенно из пищевых источников, имеют меньший риск развития колоректального рака с ранним началом по сравнению с женщинами, у которых наблюдаются более низкие уровни витамина D [2].

Исследование демонстрирует, что для получения положительного эффекта может потребоваться длительное потребление витамина D, что может объяснить, почему некоторые краткосрочные рандомизированные исследования не дали результатов.

Доказательства есть, но они неоднозначны
Исследователи предполагают, что витамин D обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и опухолевыми антиангиогенными свойствами, которые могут замедлять рост опухолей. Однако результаты исследований пока неоднозначны.
В 2019 году исследователи под руководством Marjorie McCullough описали связь между витамином D и риском колоректального рака среди 17 когорт пациентов [3]. Риск колоректального рака статистически значимо снижался с увеличением уровня циркулирующего 25(OH)D до 100 нмоль/л. Уровень 25(OH)D менее 30 нмоль/л, который считается недостаточным для здоровья костей, был ассоциирован с повышением риска колоректального рака на 31% по сравнению с  уровнем 50–62,5 нмоль /л. Риск колоректального рака был ниже при концентрациях 25(OH)D, превышающих те, которые считаются достаточными для здоровья костей: на 19% и 27% ниже риск для 75–87,5 и 87,5–100 нмоль/л, соответственно. При концентрациях 25(OH)D 100 нмоль/л и выше риск не продолжал снижаться [3].

Активная форма витамина D регулирует многочисленные клеточные пути, которые могут играть роль в определении риска и прогноза рака. Поэтому представляется перспективным проведение дальнейших исследований в этой области.

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: [2]

Монреальская классификация БК по локализации поражения [2]

По распространенности поражения выделяют:
1. Локализованную БК:
• Поражение протяженностью менее 30 см. Чаще используется для описания изолированного поражения илеоцекальной зоны;
• Возможно изолированное поражение небольшого участка толстой кишки.
2. Распространенную БК:
• Поражение протяженностью более 100 см (сумма всех пораженных участков).

По характеру течения выделяют: [3]
1. Острое течение (менее 6 месяцев от дебюта заболевания);
2. Хроническое течение (более 6 месяцев от дебюта заболевания).

БК классифицируется в зависимости от фенотипического варианта заболевания: [2]
1. Нестриктурирующая, непенетрирующая (синонимы в русскоязычной литературе – просветная, инфильтративно-воспалительная, неосложненная, в англоязычной литературе – luminal) – воспалительный характер течения заболевания, которое никогда не было осложненным (в любое время в ходе болезни).
2. Стриктурирующая (стенозирующая) – сужение просвета кишки (по данным лучевых и/или эндоскопических методов или по результатам хирургического вмешательства).
3. Пенетрирующая (синонимы: рус. – свищевая, англ. – fistulising) возникновение интраабдоми- нальных свищей, и/или воспалительного инфильтрата с абсцессом в любое время в течении болезни, исключая послеоперационные интраабдоминальные осложнения.
4. Перианальная (наличие перианальных поражений: свищи, анальные трещины, перианальные абсцессы) могут быть в сочетании с любой из указанных форм, а также быть самостоятельным проявлением перианальной БК.

Клинические особенности болезни Крона
Пациенты с БК могут иметь симптомы в течение многих лет до постановки диагноза или же симптомы могут возникать остро [4].

Основные симптомы:
Основные симптомы БК представлены на рисунке 1 [5].

Рис. 1. Основные симптомы БК [5].

Спастическая боль в животе является частым проявлением БК независимо от распространенности заболевания. Трансмуральный характер воспалительного процесса приводит к фиброзным стриктурам, которые провоцируют повторяющиеся эпизоды боли в животе и непроходимости тонкого кишечника или, реже, обструкции толстой кишки. [6]. Анамнестические данные о стойкой периодической диареи без примесей крови, но наличием других признаков позволяет предположить диагноз БК. Стул часто содержит кровь в микроскопических количествах, однако у части пациентов с БК с преимущественным поражением толстой кишки в стуле может присутствовать значительное количество крови.
Утомляемость – характерный симптом БК. Снижение веса часто связано с сокращением приемов пищи пациентами, поскольку в таком случае симптомы БК, в частности боль и диарея, менее выражены. Похудение также может быть обусловлено нарушением всасывания веществ через воспаленную стенку кишечника. Повышение температуры возникает реже и может быть следствием самого воспалительного процесса или результатом перфорации кишечника, осложненной внутрибрюшным абсцессом.
Мальабсорбция при БК может привести к белковой недостаточности, гипокальциемии, дефициту витаминов (например, витамин В12), а также метаболическим заболеваниям костей.

Одними из осложнений БК являются свищи, воспалительные инфильтраты/абсцессы. Клинические проявления свищей зависят от области поражения, прилегающей к пораженному сегменту кишечника:

• Энтероэнтерические свищи могут протекать бессимптомно или проявляться пальпируемым образованием
• Энтеровезикальные свищи приводят к появлению в моче частиц кишечного содержимого и последующим рецидивирующим инфекциям мочевыводящих путей 
• Свищи в забрюшинном пространстве могут привести к абсцессам поясничной мышцы или обструкции мочеточника с гидронефрозом.
• Энтеровагинальные свищи могут проявляться в виде прохождения газов или фекалий через влагалище
• Наружные свищи могут вызывать выделение содержимого кишечника на поверхность кожи.

Клинические проявления поражения различных участков ЖКТ изменчивы, встречаются реже:

• Поражение полости рта может проявляться афтозными язвами или болью во рту и деснах.
• Поражение пищевода может проявляться одинофагией или дисфагией.
• Поражение гастродуоденальной зоны наблюдается у 15% пациентов и может проявляться болью в верхней части живота, тошнотой и / или постпрандиальной рвотой [7].

Внекишечные проявления БК
Аутоиммунные, связанные с активностью заболевания:

• Артропатии (артралгии, артриты)
• Поражение кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия)
• Поражение слизистых (афтозный стоматит)
• Поражение глаз (увеит, ирит, иридоциклит, эписклерит)

Аутоиммунные, не связанные с активностью заболевания:

• Анкилозирующий спондилит (сакроилеит)
• Первичный склерозирующий холангит (редко)
• Остеопороз, остеомаляция
• Псориаз
• Псориатический артрит

Обусловленные длительным воспалением и метаболическими нарушениями:

• Холелитиаз
• Стеатоз печени, стеатогепатит
• Тромбоз периферических вен, тромбоэмболия легочной артерии
• Амилоидоз

Неврологические симптомы чаще встречаются у пациентов с тяжелой инфекцией относительно их респираторного статуса и делятся на три категории:

1) проявления со стороны ЦНС;

2) проявления со стороны периферической нервной системы;

3) проявления в результате повреждения скелетных мышц.

Данные исследований о распространенности неврологических проявлений у пациентов с COVID-19 широко варьируют. Итальянские ученые продемонстрировали, что более 80% госпитализированных пациентов могут иметь неврологические симптомы, возникшие в любой момент течения заболевания [2]. Ahmad и Rathore указали, что осложнения со стороны нервной системы чаще всего наблюдались у тяжелобольных пациентов, а в некоторых случаях могли даже предшествовать респираторным симптомам [3]. В исследовании Vonck и соавт. неврологические симптомы чаще встречались у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (45,5% против 30,2% в нетяжелых случаях): проявления со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, нарушение сознания, острое цереброваскулярное заболевание, атаксия и судороги), черепно-мозговые проявления и проявления со стороны периферической нервной системы (нарушение вкуса, обоняния и зрения, нейропатия) и мышечные симптомы. Пациенты с тяжелой респираторной инфекцией были старше и демонстрировали менее типичные симптомы (реже встречались кашель и лихорадка) [4]. Согласно данным испанского исследования из 841 пациента, госпитализированного с COVID-19 (средний возраст 66,4 года, 56,2% мужчины), у 57,4% из них развились какие-либо формы неврологических симптомов. Неспецифические симптомы, такие как миалгия (17,2%), головная боль (14,1%) и головокружение (6,1%), присутствовали в основном на ранних стадиях инфекции. Аносмия (4,9%) и дисгевзия(6,2%), как правило, возникали на ранних этапах течения заболевания (в 60% как первое клиническое проявление) и чаще встречались в менее тяжелых случаях. Расстройства сознания возникали часто (19,6%), в основном у пожилых пациентов и при тяжелых формах COVID-19. Значительно реже встречались миопатия (3,1%), дизавтономия (2,5%), цереброваскулярные заболевания (1,7%), судороги (0,7%), двигательные расстройства (0,7%), энцефалит (n=1), синдром Гийена-Барре (n=1), также сообщалось о неврите зрительного нерва (n=1). Неврологические осложнения явились основной причиной смерти у 4 пациентов [5]. Проспективное многоцентровое исследование в Нью-Йорке показало, что у 13,5% (606/4491) госпитализированных пациентов с COVID-19 развилось неврологическое расстройство, включая энцефалопатию (309/606, 51%), инсульты (84/606, 14%), судороги (74/606, 12%) и гипоксическое/ишемическое повреждение головного мозга (65/606, 11%), что привело к более высокому уровню внутрибольничной летальности и снижению частоты выписки из стационара [6].

Этиология неврологических осложнений у пациентов с COVID-19 остается в значительной степени неясной. В настоящее время уже известно, что для проникновения внутрь клеток вирус использует рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Это открытие вызывает интерес к изучению экспрессии ACE2 в неврологической ткани. Сообщалось, что эндотелий, глиальные клетки и нейроны экспрессируют рецептор ACE2, что делает их потенциальной мишенью для SARS-CoV-2 [7]. Кроме того, связываясь с ACE2, вирус SARS-CoV-2 может повреждать эндотелиальные клетки сосудов, подавляя митохондриальную функцию и активность эндотелиальной синтетазы оксида азота, что приводит к вторичным кардио- и цереброваскулярным эффектам [8].

В настоящее время активно изучается нейроинвазивный потенциал вируса. Было показано, что SARS-CoV-2 проникает в ЦНС у макак-резусов, в первую очередь, через обонятельную луковицу, затем распространяется на некоторые области мозга, включая гиппокамп, таламус и продолговатый мозг, и вызывает нейровоспаление и локальные патологические изменения [9]. Вскрытие трупов пациентов с COVID-19 выявило присутствие РНК и белка SARS-CoV-2 в обонятельной слизистой оболочке, мозжечке и корковых нейронах [10, 11].

У пациентов с тяжелым течением COVID-19 появляются признаки тяжелого системного воспаления с развитием цитокинового шторма [12]. Системная воспалительная реакция, вызванная инфекцией SARS-CoV-2, может привести к разрушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Повышенная проницаемость ГЭБ может позволить цитокинам проникать в ЦНС, и, таким образом, вызывать нейровоспалительную реакцию. Высокий уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов может вызвать спутанность сознания и изменение сознания [13]. Свой вклад в патогенез вносят гипоксемия, распространенная у пациентов с COVID-19, метаболические изменения вследствие органной недостаточности, а также влияние фармакологических препаратов.  

Пациенты с COVID-19 могут иметь широкий спектр неврологических проявлений, которые могут быть связаны с повреждением центральной и периферической нервной системы в результате цитокинового шторма, гиперкоагуляции, прямого повреждения SARS-CoV-2 и/или молекулярной мимикрии. Клинико-эпидемиологические исследования и исследования нейробиологических механизмов в конечном итоге позволят клиницистам расставить приоритеты и индивидуализировать терапевтические подходы в зависимости от тяжести заболевания и его неврологических проявлений. Представляет интерес идебенон, применяющийся в составе комплексной терапии когнитивных и поведенческих нарушений в результате патологии головного мозга сосудистого и дегенеративного происхождения. Идебенон - ноотропное средство, оказывающее метаболическое и трофическое действие и обладающее мембраностабилизирующими свойствами. Как идебенон проявляет свои защитные эффекты? Молекула идебенона способна активизировать дыхательную функцию митохондрий, действуя как переносчик электронов в дыхательной цепи аналогично коэнзиму Q10, и оказывает положительное влияние на процессы перекисного окисления липидов в ткани головного мозга [14, 15]. Сообщается, что активная молекула снижает индуцированную фактором роста передачу сигналов киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (Erk), одновременно активируя киназу Akt через IP3-киназный путь [16]. Akt представляет собой хорошо описанную «киназу выживания» и контролирует ряд сигнальных путей, которые повышают общую устойчивость к стрессу и гипоксии [17], изменяя клеточный метаболизм [18], уменьшая воспаление [19] и изменяя функцию митохондрий [20]; и, следовательно, может объяснить некоторые плейотропные защитные эффекты, наблюдаемые у идебенона. Между тем, одна из публикаций предоставила новое понимание механизма действия идебенона. В доклинической модели потери зрения на грызунах, вызванной гипоксией-реперфузией, идебенон приводил к экспрессии в сетчатке РНК-связывающего белка Lin28A, который, как было показано, отвечает за нейрозащиту [21]. Дальнейшие исследования дополнительно раскроют иные механизмы действия и возможности идебенона с перспективой расширения его показаний.

Психосоматический стресс инкурабельных пациентов провоцируется различными факторами: [1]

• Прогрессированием заболевания,
• Наличием боли и других физических симптомов,
• Проводимым лечением,
• Страхом приближающейся смерти,
• Особенностями характера больного,
• Моделью взаимоотношений с медицинскими работниками,
• Социальными, культурными, религиозными особенностями.

Некоторым пациентам достаточно поддержки семьи и близких друзей, а также контроля над физическими симптомами. Купирование психопатологических синдромов и скорейшая адаптация пациентов к новому для них статусу неизлечимого больного эффективнее проходит в сплоченных семьях. Однако, у части пациентов симптомы тревоги требуют медицинского вмешательства. Неконтролируемая тревога может приводить к целому ряду негативных эффектов, среди которых: снижение качества жизни, сокращение сроков выживаемости, низкая комплаентность пациентов, увеличение длительности пребывания в онкологическом стационаре. В крайнем случае, у таких больных увеличивается риск суицида. [2] Вмешательство специалистов, имеющих опыт работы с тревогой, необходимо, когда тревога значительно усиливается, мешает пациенту в повседневной жизни или сохраняется более семи дней [3].

Отрицательное влияние стойкой тревоги было продемонстрировано в одном многоцентровом исследовании, объединившем более 600 пациентов с запущенными формами рака. В исследовании оценивалась связь между тревожными расстройствами и множественными конечными точками, в том числе отношениями между врачом и пациентом [4]. Пациенты с тревожными расстройствами по сравнению с пациентами без них сообщали о том, что:

Общие проявления тревоги у паллиативных пациентов включают следующее: [5]

Эмоциональные и поведенческие симптомы: страхи, навязчивые идеи, рассеянность, нервозность, чувство приближающейся смерти, ужаса, избегание проблемы.

Вегетативные симптомы: потоотделение, тошнота, диарея, головокружение, тахикардия или тахипноэ.

Беспокойство по поводу того, как наступит смерть и какие события к ней приведут, будет ли она безболезненной и «мягкой».

Обеспокоенность по поводу религиозных убеждений, духовных и экзистенциональных вопросов.

Пациенты с тревогой могут казаться невнимательными, непоследовательными, сбитыми с толку и неспособными воспринимать информацию. Они могут задавать одни и те же вопросы или демонстрировать сложность в принятии решений. [5]. Психологическая нагрузка на пациента, по-видимому, зависит от степени выраженности и количества симптомов заболевания. Например, в одном исследовании пациентки с рецидивирующим раком молочных желез заполнили анкеты, в которых оценивали возникновение симптомов, способность справляться с ситуацией, качество жизни человека во время рецидива. Результаты исследования продемонстрировали, что пациентки с более низкой способностью справляться с трудностями сообщали о большем количестве симптомов и более высоких уровнях дистресса по сравнению с женщинами с большей способностью справляться с ситуацией. [6]
Важно, чтобы врачи прислушивались к ключевым словам, которые часто могут сигнализировать о скрытой тревоге. Так, в рамках исследования были проанализированы аудиозаписи 415 амбулаторных посещений врача-онколога пациентами на поздних стадиях рака. Наиболее распространенными типами выражаемых эмоций были тревога (46%), страх (25%), депрессия (12%), гнев (9%) и другие (8%), и пациенты чаще всего использовали слова «обеспокоен», «напуган», «встревожен» и «нервничаю», чтобы передать их. Знание этих ключевых слов и наблюдение за тем, встречаются ли они во время разговора с пациентами, может помочь клиницистам определить наличие тревоги. [7]
Разумным первоначальным инструментом скрининга является краткий опросник о состоянии здоровья пациента при депрессии и тревоге (PHQ-4), см. таблицу. [8] Если скрининг с помощью PHQ-4 положителен, пациента целесообразно проконсультировать у врача-психиатра для дальнейшей постановки диагноза и выработки тактики лечения.

Таблица. Шкала оценки здоровья пациента-4: 4-элементный скрининг депрессии и тревоги
Patient Health Questionnaire, PHQ-4

Общий балл ≥ 3 за первые 2 вопроса предполагает наличие тревоги.
Общий балл ≥ 3 за последние 2 вопроса предполагает наличие депрессии.

Лучше всего использовать многоуровневую парадигму лечения, состоящую из комбинации поддерживающей терапии, психотерапии и, при необходимости, фармакотерапии тревоги и депрессии. Ряд психотерапевтических методов, разработанных специально для пациентов с серьезными заболеваниями, может улучшить симптомы как тревоги, так и депрессии, включая сокращенную индивидуальную психотерапию [9], когнитивно-поведенческую психотерапию [10], поддерживающе-экспрессивную групповую терапию [11], «терапию достоинства» [12] и смысло-ориентированную психотерапию [13].
Для облегчения страданий больного специалисту важно обладать не только знаниями и опытом, но и множеством профессиональных тонкостей, от которых зависит комплексная помощь паллиативному пациенту: умение проявить эмпатию, распознать тревожные симптомы, выслушать и поддержать.

Известна на всю страну история петербургского врача-онколога Андрея Павленко. В 2018 году доктор узнал, что у него рак желудка третьей стадии, после чего на протяжении года публично рассказывал историю своей болезни тем, кто ее боится, и тем, кто с ней уже столкнулся, просвещая и ставя своей задачей, возможно, стереть страх неизвестности перед опасным недугом. В январе 2020 года Андрея не стало. В книге «Служа другим. История врача-онколога, ставшего пациентом» об истории почти двух лет борьбы с коварным недугом, дополненной воспоминаниями супруги Андрея Анны, рекомендациями врачей и психологов.
Андрей Павленко завещал продолжить его дело и рассказывать о тех, кто борется с раком.
Читать книгу

Алкаптонурия, также называемая болезнью черной мочи или болезнью черных костей, является одним из четырех заболеваний, первоначально определенных как врожденная ошибка метаболизма сэром Арчибальдом Гарродом в его лекциях 1902 года [1].
Алкаптонурия – крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, наследования и возникает вследствие мутации гена гомогентизат-1,2-диоксигеназы, локализованного на длинном плече 3 хромосомы. Этот фермент, преимущественно продуцируемый печенью и почками, отвечает за распад гомогентизиновой кислоты (ГТК) - промежуточного звена в метаболизме тирозина. Вследствие генетического дефекта метаболические превращения ГТК замедляются, и накапливающаяся в избыточном количестве ГТК под действием полифенолоксидазы (тирозиназы) превращается в охронотический меланиноподобный пигмент (алкаптон), который и придает моче характерный цвет [2, 3]. Пигмент откладывается в хондроцитах и ​​матриксе суставного хряща. Недостаточное его выведение сопровождается отложением и в других соединительнотканных образованиях (связки, сухожилия, кожа, склеры, клапаны сердца и др.), придавая им при микроскопическом исследовании желто-коричневатую окраску, что легло в основу термина «охроноз» (ochronosis; от греч. ochros – желтый и nosos – болезнь) [2].
Клинические признаки заболевания обычно проявляются на четвертой декаде жизни поражением опорно-двигательного аппарата. Чаще всего в анамнезе встречается один из симптомов артрита, ограничивающийся в основном позвоночником, тазобедренными и коленными суставами [4], поэтому такие пациенты чаще встречаются в практике травматологов и ревматологов. Заболевание может быть подтверждено с помощью анализа мочи или крови на ГТК. В некоторых случаях также проводится генетическое тестирование.