Дефекты нервной трубки – тяжелые, часто летальные пороки развития плода. Самые частые из них, такие как анэнцефалия, энцефалоцеле (мозговая грыжа) и расщелина позвоночника, формируются уже на 14–28-й дни внутриутробного развития при закладке осевого комплекса зачатков [1]. В США и странах Евросоюза данными патологиями заканчивается одна из 1–3 тыс. беременностей за год [2, 3].
Важным фактором, который обеспечивает корректную закладку и развитие нервной трубки, принято считать прием фолиевой кислоты (витамин В9) или ее производных (фолатов).
Считается, что первое предложение об использовании фолатов прозвучало на консилиуме Всемирной организации здравоохранения в 1967 г., с рекомендованной дозировкой 300 мкг в день на протяжении беременности [5]. В 1998 г., на основе результатов рандомизированных клинических исследований, дозировка была увеличена до 400 мкг, а начало приема сдвинуто на этап подготовки к беременности [6].
Сейчас рандомизированные исследования по данному вопросу считаются этически некорректными, но доказательная база продолжает пополняться результатами наблюдательных исследований.
В 2023 г. Целевая группа по профилактическим услугам США (USPSTF) выпустила обновленные рекомендации по применению фолиевой кислоты [2]. Рекомендации USPSTF 2023 г. подтверждают «высокую степень уверенности в пользе приема фолиевой кислоты при планировании и ведении беременности». Исходя из этого «всем, кто планирует или может забеременеть, следует ежедневно принимать добавки или поливитамины, содержащие 0,4–0,8 мг фолиевой кислоты», для профилактики нарушений закрытия эмбриональной нервной трубки, которые приводят к врожденным порокам развития головного и спинного мозга [2].
В доказательную базу рекомендаций USPSTF 2023 включены данные двух новых наблюдательных исследований, сильно различающихся по дизайну, размеру выборки и целям [7, 8]:
1. Когортное исследование в Норвегии построено на данных почти 900 тыс. новорожденных (n=896 674). Исследование сравнивало частоту развития дефектов нервной трубки за два исторических периода в стране: после появления фолиевой кислоты в клинических рекомендациях (1999 г.) и после ее включения в большинство поливитаминных комплексов (2005 г.) [7].
Результаты показали статистически значимое снижение числа дефектов нервной трубки в 2006–2013 гг. в группах новорожденных, чьи матери принимали фолаты. Скорректированные отношения рисков (aRR) были сопоставимы при разных сроках начала приема фолатов, при небольшом преимуществе длительного приема, начатого до беременности:
Скорректированное отношение шансов (aOR) развития дефекта нервной трубки исходно составляло 1,2 для анэнцефалии (95% ДИ 0,8–1,9) и 1,4 – для расщелины позвоночника (95% ДИ 1,0–1,8) [8].
2. Исследование Birth Defects Study в США и Канаде [8], несмотря на небольшое число случаев в оценке (123 в группе фолатов) рассматривает две интересные клинические дискуссии: о применении высоких доз фолатов в группах риска и о роли обогащенных продуктов питания.
Высокие дозы фолатов, до 4 мг/сут, рекомендованы CDC при наличии дефектов нервной трубки в акушерском анамнезе [8]. Ряд профессиональных сообществ рекомендует эту дозу также беременным с эпилепсией и сахарным диабетом, но рекомендации сильно различаются: не более 0,4 мг при эпилепсии и диабете (рекомендации Американской академии неврологии), не менее 4,0 мг при эпилепсии (Американская коллегия акушеров-гинекологов), «проконсультироваться с врачом» (Управление по охране здоровья женщин США) [9, 10. Первые рекомендации на эту тему опубликованы CDC в 1992 г. [11], и спор продолжается.
Вторая важная тема – использование обогащенных фолатами продуктов питания, в частности муки. Оно было введено в практику США в 1998 г. [12] на базе опросов, показавших низкий уровень приема фолатов при высокой осведомленности об их важности. 2016–2025-е годы объявлены Всемирной организацией здравоохранения декадой по обогащению продуктов питания микронутриентами [13]. С другой стороны, по поводу роли обогащенных продуктов по-прежнему ведутся клинические споры. Более того, частота развития дефектов нервной трубки в США все еще выше, чем в Европе, где обогащенные продукты были введены на 10–15 лет позже [2, 3].
Исследование Birth Defects Study [8] проводилось методом случай-контроль и оценивало пользу назначения фолиевой кислоты стандартных и высоких доз у групп риска с возможным включением в рацион обогащенных продуктов питания. Авторы сообщили о статистически значимом снижении числа дефектов нервной трубки у женщин групп риска (акушерский анамнез с дефектом нервной трубки, эпилепсия, диабет или метаболический синдром), принимавших фолиевую кислоту (выборка – 123 случая), по сравнению с контрольной группой – без приема фолиевой кислоты и рисков (1306 случаев) [9].
Исследование не выявило преимуществ ежедневного приема 4,0 мг фолатов по сравнению с 0,4 мг в отношении частоты развития дефектов нервной трубки. Тем не менее прием 4,0 мг до беременности и на протяжении как минимум 12 гестационных недель был связан с меньшим числом самопроизвольных абортов и преждевременных родов. Также не выявлено разницы между группами на обогащенной фолатами и обычной диетах. Результаты исследования Birth Defects Study, как и ряда других, не позволили сделать выводы о пользе высоких доз фолатов и обогащенных фолатами продуктов питания [9, 10].
Отдельные данные других высокодозных исследований говорят о дозозависимости риска дефекта нервной трубки, снижении риска синдрома Дауна (на 60% при ежедневном приеме 6–9 мг/сут до зачатия), снижении риска рецидива суставных патологий (снижение риска анкилозов на 25% при дозе 10 мг/сут), но ни один из этих результатов не имеет воспроизведенных данных или статистической достоверности. Дело может быть как в недостаточной мощности выборок на когортных данных, так и в отсутствии реального клинического эффекта [10].
Тем не менее новых клинических сведений достаточно, чтобы подтвердить: прием 0,4 мг/сут фолиевой кислоты за 1 мес или ранее до планируемой беременности и как минимум до 12-й гестационной недели – рекомендация старая, но не устаревающая.
Литература
