«Диагностическая одиссея»: путь пациента от первых симптомов до постановки диагноза CUP

Опухоль без выявленного первичного очага (Cancer of Unknown Primary, CUP) остается, пожалуй, самым неудобным диагнозом современной онкологии: пациент уже имеет верифицированную метастатическую болезнь, но классический вопрос «откуда?» так и остается без ответа. Молекулярная диагностика, искусственный интеллект и появление первых рандомизированных данных постепенно меняют картину и одновременно ставят перед клиницистом новые вопросы.

Каждый диагноз – это не только медицинское заключение, но и целая история, наполненная тревогой, надеждой и поиском ответов на возникающие вопросы. Особенно сложен путь пациента с Cancer of Unknown Primary (CUP) – раком с невыявленным первичным очагом. Этот диагноз часто становится настоящим вызовом как для врача, так и для пациента, ведь за ним скрывается множество вопросов: где источник болезни, какова ее природа и, главное, есть ли шанс на эффективное лечение?

В настоящее время молекулярная диагностика, анализ больших данных, искусственный интеллект и первые масштабные рандомизированные исследования открывают новые горизонты. Сегодня CUP – это уже не «единое заболевание», а гетерогенная группа опухолей, каждая из которых требует индивидуального подхода.

О том, как меняется диагностика и лечение CUP, какие технологии уже работают в клинической практике и что ждет пациентов в ближайшем будущем, мы беседуем с Антоном Владимировичем Снеговым, доктором медицинских наук, заместителем генерального директора ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России по образовательной и научной деятельности.

CUP-синдром – нагляднейшая иллюстрация того, перед какими вызовами стоит современная онкология: разнородная биология, диагностическая неопределенность и необходимость индивидуализации лечения при дефиците традиционной доказательной базы. Молекулярная революция меняет правила игры, но лишь тогда, когда каждый пациент с CUP имеет доступ к современному обследованию и инновационным терапевтическим стратегиям.

● Антон Владимирович, как бы Вы определили понятие «опухоль без выявленного первичного очага» (CUP-синдром) для широкого круга врачей?

● Если коротко, то CUP – это не отдельная болезнь, а клинико-патологический синдром: гистологически подтвержденная метастатическая опухоль, у которой не удается найти первичный очаг даже после стандартизованного обследования. Именно такое понятие зафиксировано в действующем клиническом руководстве ESMO (European Society for Medical Oncology – Европейское общество медицинской онкологии) 2023 г.

Ключевое слово здесь – «стандартизованный». CUP – диагноз исключения, и прежде, чем его поставить, должен быть выполнен обязательный минимум: полноценный клинический осмотр, базовая лаборатория, компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза, а также морфологическое исследование биоптата с иммуногистохимическим анализом. Если этот минимум не дал ответа на вопрос «откуда?», мы вправе говорить о CUP. Если обязательный минимум не выполнен, речь идет не о CUP-синдроме, а о незавершенной диагностике, и это принципиально разные клинические ситуации.

С эпидемиологической точки зрения CUP составляет около 2–5% всех новых онкологических диагнозов в мире. В США за последние годы эта доля снизилась до менее 1% во многом благодаря молекулярной диагностике, которая в части случаев переводит «нераскрытый CUP» в конкретную нозологию. Тем не менее вклад этого синдрома в общую онкологическую смертность непропорционально высок прежде всего из-за отрицательного прогноза, медиана общей выживаемости в неблагоприятных подгруппах составляет от 2 до 12 месяцев, а однолетняя выживаемость – менее 25%. Популяция пациентов при CUP гистологически разнородна, около 50% случаев приходится на аденокарциномы, еще около 30% – на низко- и недифференцированные карциномы, около 15% – на плоскоклеточные формы.

И эта гистологическая картина подводит нас к ключевой концептуальной мысли. Профессиональные сообщества все реже воспринимают CUP как самостоятельную нозологическую единицу. Накопленные молекулярно-генетические данные показывают, что за этим ярлыком скрывается набор клинически «молчаливых» первичных опухолей разной природы, которые биологически могут быть ближе к раку легкого, колоректальному, почечному, панкреатобилиарному раку или другим видам рака, чем друг к другу. А значит, и подход к ним в идеале должен быть не унифицированным, а сайт-специфическим – настолько, насколько позволяет современный диагностический арсенал.

● Какие новые технологии диагностики Вы используете в своей практике?

● Диагностические возможности за последние годы изменились радикально. Еще недавно мы опирались на иммуногистохимию (ИГХ) плюс стандартную визуализацию, а сегодня все чаще речь идет о многоуровневой молекулярной диагностике, в которой ИГХ – это лишь первый уровень. Иммуногистохимия по-прежнему остается «рабочей лошадкой»: с ее помощью мы можем выдвинуть обоснованную гипотезу о первичном очаге примерно в 60–70% случаев. Но при низкодифференцированных опухолях ее разрешающая способность ограничена.

Следующий уровень – профилирование экспрессии генов (Gene Expression Profiling, GEP). Здесь работают платформы вроде CancerTYPE ID. Это валидированный 92-генный сигнатурный тест, в проспективных и валидационных исследованиях он показал точность, сопоставимую с централизованной ИГХ.

Но настоящий сдвиг произошел с приходом полногеномного и транскриптомного секвенирования (Whole Genome and Transcriptome Sequencing, WGTS). В исследовании, опубликованном группой под руководством Richard Tothill (Peter MacCallum Cancer Centre, Мельбурн) в Nature Communications в 2025 г., WGTS позволил установить вероятную тканевую принадлежность примерно у 71% пациентов, остававшихся диагностически неразрешенными после клинико-патологического обзора, и расширил возможности назначения специфической терапии: потенциальные терапевтические опции были выявлены у 79% больных против 59% при стандартном панельном секвенировании. На ESMO Asia Congress 2025 в Сингапуре были представлены независимые данные, которые подтвердили эти результаты: в когорте около 250 пациентов с клинически нерешенными CUP вероятная тканевая принадлежность с помощью WGTS была определена у 61%.

Особое место занимает анализ метилирования ДНК. Опухолевые ткани сохраняют характерный «эпигенетический отпечаток» дифференцировки – именно его и читают современные классификаторы. Например, классификатор MFCUP, описанный в Clinical Epigenetics в 2024 г., анализирует паттерн метилирования в 200 специально подобранных позициях и на их основе предсказывает вероятное тканевое происхождение опухоли. На AACR Annual Meeting 2026 была представлена еще одна ML-модель того же типа, использующая паттерны метилирования ДНК для определения тканевого происхождения при CUP.

И наконец, жидкостная биопсия. Анализ циркулирующей опухолевой ДНК (circulating tumor DNA, ctDNA), выделенной из плазмы, принципиально расширяет диагностические возможности там, где тканевый материал недоступен или его мало. Опубликованный в Nature Communications (2024) классификатор CUPiD, основанный на метилировании внеклеточной ДНК плазмы (cell-free DNA, cfDNA), содержащей опухолевую фракцию ctDNA, продемонстрировал способность точно предсказывать тканевую принадлежность по образцу плазмы. Британское многоцентровое исследование CUPCOMP (ASCO 2024) расставило акценты еще жестче: тканевое молекулярное профилирование было выполнено лишь у 59% пациентов с CUP, тогда как ctDNA-анализ – у 93% при высокой согласованности с тканевыми данными.

● Как Вы относитесь к использованию искусственного интеллекта для анализа больших данных в диагностике CUP?

● Искусственный интеллект (ИИ) в CUP – это уже не футурология, это часть клинического ландшафта. Просто нужно различать уровни применения, иначе разговор быстро уходит либо в восторженное преувеличение, либо в дежурный скепсис.

Первый уровень – цифровая патология. Здесь нейросети, обученные на больших коллекциях гистологических и цитологических препаратов, читают целые стекла и предсказывают тканевую принадлежность. Один из ранних примеров – модель TOAD (Tumor Origin Assessment via Deep Learning). Более свежая и клинически релевантная модель TORCH (Tumor Origin Recognition with Cytology-based Histology), опубликованная в Nature Medicine в 2024 г., обучалась на 57 220 цитологических изображениях плевральных и асцитических выпотов. Принципиально важно, что речь идет не только о точности предсказания, но и об эффективности лечения в соответствии с TORCH-предсказанным происхождением, причем медиана общей выживаемости составила 27 месяцев против 17 месяцев в дискордантной группе (p=0,006).

Второй уровень – мультиомиксная интеграция. По отдельности геномика, транскриптомика или гистология имеют свои «слепые зоны». А мультимодальный ИИ способен одновременно анализировать геномные изменения, паттерны экспрессии, морфологию и данные визуализации. В обзорах последних лет уже обсуждается переход от унимодальных моделей с точностью 70–90% к интегрированным мультимодальным архитектурам, способным «снять» с CUP статус диагноза исключения.

Третий уровень – машинное обучение на молекулярных данных. Здесь мы находимся в самой активной фазе: модели, интегрирующие экспрессию генов и метилирование, уверенно классифицируют опухоли на уровне, недостижимом для рутинных методов.

Конечно, у ИИ есть ограничения, и о них следует говорить открыто: модели наследуют систематические смещения обучающих данных, а интерпретируемость «черного ящика» – по-прежнему дискуссионный вопрос. Но направление движения очевидно: то, на что у клинициста сегодня уходят недели, в обозримом будущем будет получаться в режиме, близком к реальному времени.

● Как изменились подходы к лечению CUP за последние 5–10 лет?

● Это, пожалуй, самый интересный вопрос для практикующего онколога. Десять лет назад мы, по сути, располагали одним инструментом – эмпирической химиотерапией платиновым дублетом с медианой выживаемости 6–9 месяцев. Сегодня картина уже принципиально другая, и я бы выделил три ключевых момента.

Первый момент – концептуальный. Еще десятилетие назад CUP считался единой болезнью – и лечился универсально, платиновым дублетом. Молекулярная диагностика эту картину переписала, под общим ярлыком оказался конгломерат биологически разных опухолей, и значимая их часть по молекулярному профилю узнаваемо «совпадает» с известными нозологиями – раком легкого, толстой кишки, молочной железы, почки. Такого пациента сегодня лечат не как «CUP вообще», а сайт-специфически – по протоколу соответствующей нозологии. Остается, конечно, и подгруппа «истинного CUP», не похожая ни на одну известную опухоль, – но и для нее открылись другие терапевтические векторы.

Второй момент – это исследование CUPISCO, опубликованное в журнале The Lancet в 2024 г. На сегодня это крупнейшее открытое рандомизированное интервенционное исследование II фазы при CUP. В нем участвовали 159 центров в 34 странах и 436 пациентов с впервые диагностированным неблагоприятным неплоскоклеточным CUP. Все они достигли контроля заболевания после трех циклов индукционной платиновой химиотерапии и затем рандомизировались в соотношении 3:1 между молекулярно-направленной терапией (Molecularly Guided Therapy, MGT) на основании комплексного геномного профилирования и продолжением химиотерапии. В результате медиана выживаемости без прогрессирования в группе молекулярно-направленной терапии составила 6,1 против 4,4 месяца [отношение рисков (HR) 0,72; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,56–0,92; p=0,0079], а медиана общей выживаемости при промежуточном анализе равнялась 14,7 против 11,0 месяцев. CUPISCO впервые в истории показал преимущество молекулярно-направленной стратегии над платиновой химиотерапией – стандартом, удерживавшим позиции три десятилетия.

Третий момент – выход за пределы самой логики «найти первичный сайт». Появление опухоль-агностических одобрений FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США), например пембролизумаб при MSI-H/dMMR и высокой опухолевой мутационной нагрузке (TMB-H, ≥10 mut/Mb) или ларотректиниб и энтректиниб (а с 2023 г. и репотректиниб) при NTRK-слияниях, дает пациенту с CUP реальные терапевтические опции даже при неустановленном тканевом происхождении. Логика лечения смещается: молекулярный профиль, а не локализация опухоли становится основанием для лечения.

● Антон Владимирович, в чем преимущества и недостатки эмпирической химиотерапии при CUP?

● Эмпирическая химиотерапия – это историческая «точка отсчета», и я бы не стал ее обесценивать. Подход прост: в отсутствие верифицированного первичного очага пациенту назначают схему широкого спектра – как правило, это комбинация на основе платины и таксанов или гемцитабина.

Сильные стороны такого подхода:

- Доступность. Это схемы, которые в состоянии назначить любой онкологический центр, без молекулярной лаборатории и без задержек.
- Скорость старта терапии. У пациента с CUP время в дефиците: ожидание двух – четырех недель полного молекулярного анализа у декомпенсированного больного – порой непозволительная роскошь.
- Доказанная, хоть и небольшая, эффективность. Медиана общей выживаемости в проспективных исследованиях колеблется от 2,7 до 10,7 месяца, исторически это было лучшим из когда-либо достигнутого.
- Применимость в благоприятных подгруппах. Например, при изолированной аденокарциноме шейных лимфоузлов с предполагаемым происхождением из области головы и шеи эмпирические режимы дают вполне приемлемый результат.

Слабые стороны не менее заметны:

- Низкая частота объективного ответа. При неблагоприятном CUP она держится в диапазоне около 20%, что на фоне токсичности создает невыгодное соотношение.
- Отсутствие стандартной второй линии. В отличие от большинства известных нозологий, для «нераскрытого» CUP она попросту не определена.
- Механическое объединение биологически разных опухолей. Поскольку в CUP смешаны колоректальные, легочные, панкреатобилиарные и другие виды опухолей, единый платиновый дублет для них заведомо субоптимален.

● Какова роль таргетной терапии и иммунотерапии в лечении опухолей без выявленного первичного очага?

● Это, пожалуй, самая бурно развивающаяся область. Таргетная терапия в CUP заходит двумя путями.

Первый – сайт-специфический: молекулярное профилирование указывает на вероятный первичный очаг, и пациент получает терапию, соответствующую этой нозологии (например, трастузумаб при HER2-позитивной картине, типичной для рака молочной железы или желудка). Второй путь – опухоль-агностический: лечение назначается по самой молекулярной мишени, без оглядки на предполагаемую локализацию. По данным анализа 200 образцов CUP с помощью FoundationOne, 96% случаев имели хотя бы одну геномную альтерацию, 85% – клинически значимую, имелась большая доля потенциально таргетируемых. Комплексное геномное профилирование (Comprehensive Genomic Profiling, CGP) выявляет хорошо знакомый набор драйверных опухолевых мутаций: PIK3CA, KRAS, BRAF, ERBB2, FGFR1–3, а также слияния NTRK, RET, ROS1, по которым работают агностические препараты.

Иммунотерапия – отдельный и, на мой взгляд, многообещающий вектор. В первом проспективном исследовании пембролизумаба у предлеченных пациентов с CUP (NCT02721732, JITC, 2022) частота объективного ответа составила 20%, медиана общей выживаемости – 11,3 месяца. В японском исследовании NivoCUP частота ответа на ниволумабе достигла 22,2% при медиане выживаемости 15,9 месяца. В исследовании CheCUP (A. Krämer et al., Nature Communications, 2023) комбинация ниволумаба и ипилимумаба у предлеченных пациентов с неблагоприятным CUP продемонстрировала отчетливую зависимость эффективности от уровня мутационной нагрузки опухоли (TMB-high vs TMB-low). Первичная конечная точка исследования формально не достигнута, набор был досрочно остановлен (31 оцениваемый пациент из запланированных 194), однако в подгруппе TMB-high (5 пациентов, >12 мутаций/Мб) частота объективного ответа составила 60% против 7,7% у TMB-low, а медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости оказались несравнимо лучше: 18,3 против 2,4 месяца и 18,3 против 3,6 месяца соответственно. С учетом крайне малой подгруппы TMB-high эти цифры следует трактовать как сильный, но требующий подтверждения сигнал, основание для биомаркерной селекции пациентов в будущих исследованиях, а не как готовое клиническое доказательство. И наконец, исследование Fudan CUP-002 (Z. Luo et al., Nature Communications, 2026; NCT04848597) – одногрупповое исследование II фазы у пациентов с CUP, прогрессировавших после первой линии терапии. Во второй линии комбинация анти-PD-1 (F520) + бевацизумаб + nab-паклитаксел дала частоту объективного ответа 54,2% (95% ДИ 40,3–67,4) и контроль заболевания у 95,8% больных (95% ДИ 86,0–98,9). На фоне исторических 15–20% для эмпирической химиотерапии второй линии это один из самых заметных сигналов в данной нозологии. Подтверждающее рандомизированное исследование при этих результатах представляется следующим логичным шагом.

● Какие сложности возникают при выборе тактики лечения, если первичный очаг не найден даже после расширенного обследования?

● Это и есть квинтэссенция клинической дилеммы. Когда после комбинированной позитронной эмиссионной томографии с рентгеновской компьютерной томографии, расширенной ИГХ, профилирования экспрессии генов (GEP) и комплексного геномного профилирования ясности все еще нет, мы попадаем сразу в несколько системных ловушек.

Проблема первая – материал. Ткани для молекулярного анализа достаточного качества и количества удается получить далеко не всегда. По данным CUPCOMP, тканевое профилирование было успешно лишь у 59% пациентов; в CUPISCO значительная часть скринированных гистологических материалов не прошла центральный контроль качества, и это происходит даже в условиях клинического испытания. Возможное решение постепенно вырисовывается в пользу жидкостной биопсии, которая может быть выполнима у 93% больных и хорошо коррелирует с тканевыми данными.

Проблема вторая – регуляторные и логистические барьеры. Во многих юрисдикциях доступ к таргетной терапии или включение в клинические исследования формально завязаны на наличии «первичного» диагноза. Пациент с CUP, имеющий, скажем, NTRK-слияние или MSI-H, может оказаться без доступа к препарату, который буквально создан под его молекулярный профиль. Эта тема отчетливо звучала на ESMO Asia 2025: эксперты прямо констатируют – главное, чтобы пациент получил правильное таргетное лечение.

Проблема третья – гетерогенность «истинного CUP». Даже когда сайт не верифицирован, клинические данные могут задавать терапевтический вектор. Гистологический тип, паттерн метастазирования, ИГХ-профиль, возраст, пол, анамнез – всё это образует профиль вероятностей. Например, умеренно дифференцированная аденокарцинома с метастазами преимущественно в печень у мужчины около 65 лет статистически чаще всего связана с поджелудочной железой, желудком, толстой или прямой кишкой, и это влияет на выбор схемы даже при отрицательном профилировании экспрессии генов (GEP).

Проблема четвертая – психологическая. У пациентов с CUP особое бремя: невозможность ответить на базовый вопрос «Что со мной происходит?» сама по себе становится источником тревожно-депрессивных расстройств, отдельным от тяжести основного заболевания.

В таких условиях оптимальная стратегия – мультидисциплинарный консилиум и, при возможности, включение в исследования basket-дизайна, как, например, исследования NCI-MATCH, TAPUR, где критерием включения были именно молекулярная альтерация, а не нозология.

● Какие новые препараты или комбинации лечения могут изменить парадигму терапии CUP в ближайшие годы?

● Я бы выделил пять направлений.

Первое – расширение опухоль-агностических одобрений. Прецеденты уже созданы – пембролизумаб при TMB-H и MSI-H, ларотректиниб, энтректиниб и репотректиниб при NTRK-слияниях. На очереди ингибиторы FGFR (эрдафитиниб), RET (селперкатиниб), ROS1, HER2-таргетные препараты. Каждая из этих мишеней может быть выявлена при комплексном геномном профилировании (CGP) у пациента с CUP и при наличии регуляторного «зонтика» становится прямым показанием.

Второе – комбинации иммунотерапии с молекулярными агентами: например, данные исследования Fudan CUP-002 (анти-PD-1 + бевацизумаб + nab-паклитаксел; общий уровень ответа на лечение (Overall Response Rate, ORR) – 54,2%). Логика добавления антиангиогенного препарата к ингибитору контрольных точек хорошо обоснована: нормализация сосудистой архитектуры опухоли усиливает инфильтрацию иммунными клетками, и эта модель уже работает в других нозологиях.

Третье – конъюгаты антител с лекарственными средствами (antibody-drug conjugates, ADC). Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) демонстрирует активность при HER2-экспрессирующих опухолях разной гистологической природы: рак молочной железы, желудка и т.д. Поскольку HER2-амплификация и экспрессия выявляются и в подгруппе CUP при комплексном геномном профилировании (CGP), этот класс препаратов обретает прямой потенциал без необходимости устанавливать первичный очаг.

Четвертое – PARP-ингибиторы при дефиците гомологичной рекомбинации (Homologous Recombination Deficiency, HRD). Герминальные и соматические мутации BRCA1/2 встречаются и при CUP, а агностический контекст для олапариба уже создан. Это еще одно направление, в котором молекулярный профиль становится прямым показанием.

Пятое, наиболее отдаленное направление – персонализированные мРНКвакцины на основе неоантигенов и клеточная терапия. Гетерогенность CUP делает реализацию этого подхода технически сложной, однако именно мультимодальные ИИплатформы представляются наиболее логичным инструментом для идентификации индивидуальных мишеней.

● Каковы основные направления научных исследований в области CUP на сегодняшний день?

● Поле, которое десятилетиями было на периферии онкологии, переживает заметное оживление. Я бы обозначил несколько центральных векторов.

- Молекулярная таксономия и переклассификация. Главный вопрос – насколько глубоко мы можем классифицировать CUP на конкретные нозологии при условии комплексного молекулярного профилирования. Современные данные говорят, что это в принципе достижимо, но требует интеграции технологий. Например, WGTS в сочетании с анализом метилирования ДНК демонстрирует наиболее высокую на сегодняшний день разрешающую способность в опубликованных когортах.

- Валидация жидкостной биопсии. Разработка и проспективная валидация неинвазивных тканеспецифичных классификаторов на основе метилома внеклеточной ДНК плазмы (cfDNA), мутационного спектра и фрагментомики является одним из главных приоритетов. Возможность установить вероятную тканевую принадлежность еще до тканевой биопсии способна радикально сократить «диагностическую одиссею» пациента.

- Рандомизированные клинические исследования молекулярной эры. Исследование CUPISCO заложило доказательную базу для молекулярно-направленной терапии; следующий шаг – это исследования, изучающие оптимальную первую линию для конкретных молекулярных подтипов CUP. Параллельно продолжаются basket-исследования по молекулярному, а не нозологическому принципу включения: ASCO TAPUR в США, нидерландское DRUP и сеть PRIME-ROSE в Европе, австралийское MoST. Опыт завершенного американского NCI-MATCH (1201 пациент) продолжается уже в других исследованиях: ComboMATCH, MyeloMATCH, iMATCH. Все эти платформы принципиально открыты и для пациентов с CUP, т.е. включение в них регламентируется молекулярной альтерацией, а не предполагаемой первичной локализацией опухоли.

- Биология «истинного» CUP. Почему часть опухолей дает клинически значимые метастазы, не формируя при этом видимого первичного очага? Это нерешенный фундаментальный вопрос. Одна из гипотез связывает этот феномен с особыми эпигенетическими состояниями, обусловливающими «ранний» метастатический фенотип при минимальном объеме первичной опухоли. Любая ясность здесь – это потенциальные новые терапевтические мишени.

- Мультимодальный ИИ как диагностическая платформа. Создание интегрированных систем, объединяющих геномику, транскриптомику, патоморфологию и радиологию в единой архитектуре, – направление, которым занимаются и академические группы, и индустрия. Главный вызов – проспективная клиническая валидация в рандомизированных условиях.

- Качество жизни и поддерживающая помощь. Здесь CUP уникален: неопределенность диагноза становится самостоятельным источником стресса, и формализация программ психологической и паллиативной поддержки для этой группы пациентов – отдельное и быстрорастущее направление.

Литература

1. Krämer A et al. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline. Annals of Oncology. 2023; 34 (3): 228-46.
2. Krämer A et al. Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study. The Lancet. 2024; 404: 527-39.
3. Hayashi H et al. A randomized phase II trial comparing site-specific treatment based on gene expression profiling with carboplatin and paclitaxel for patients with cancer of unknown primary site. JCO. 2019.
4. Fizazi K et al. A phase III trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with CUP (GEFCAPI 04). Annals of Oncology. 2019.
5. Tothill RW et al. Whole genome sequencing improves tissue-of-origin diagnosis and treatment options for cancer of unknown primary. Nature Communications. 2025; 16: 4422.
6. Xu H et al. Prediction of tumor origin in cancers of unknown primary origin with cytology-based deep learning (TORCH). Nature Medicine. 2024.
7. Zhao L et al. A cfDNA methylation-based tissue-of-origin classifier for cancers of unknown primary (CUPiD). Nature Communications. 2024.
8. Cook N et al. CUPCOMP: A multi-site UK trial in carcinoma of unknown primary – a comparison across tissue and liquid biomarkers. JCO. 2024; 42 (Suppl. 16): 3059.
9. Liu X et al. Tissue of origin prediction for cancer of unknown primary using a targeted methylation sequencing panel (MFCUP). Clinical Epigenetics. 2024.
10. Adashek JJ et al. Cancer of Unknown Primary Site: A New Era of Practice-Changing Approaches to Diagnosis, Staging, and Precision Therapy. JCO Oncology Advances. 2024.
11. Raghav K et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with advanced cancer of unknown primary: a phase 2 non-randomized clinical trial (NCT02721732). JITC. 2022.
12. Tanizaki J et al. NivoCUP: open-label phase II study of nivolumab for cancer of unknown primary. Annals of Oncology. 2022.
13. Krämer A et al. Nivolumab and ipilimumab in recurrent or refractory cancer of unknown primary (CheCUP): a phase II trial. Nature Communications. 2023.
14. Luo Z et al. Anti-PD-1 plus nab-paclitaxel and bevacizumab for second-line treatment of cancer of unknown primary (Fudan CUP-002): a phase II trial. Nature Communications. 2026.
15. Ross JS et al. Comprehensive Genomic Profiling of Carcinoma of Unknown Primary Site: New Routes to Targeted Therapies (FoundationOne, 200 cases). JAMA Oncology. 2015.
16. ESMO Daily Reporter. Access to targeted treatments for patients with CUP is still an issue (ESMO Asia Congress 2025).
17. AACR Annual Meeting 2026. A machine-learning model that uses DNA methylation patterns may help identify the origin of cancers of unknown primary.