Предиктивные маркеры нежелательных реакций иммунотерапии онкологических больных

Внедрение в клиническую практику современных иммунотерапевтических препаратов на основе моноклональных антител к антигену 4, ассоциированному с цитотоксическими Т-лимфоцитами (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 – CTLA-4), белку 1 программируемой клеточной смерти (programmed cell death protein-1 – PD-1) и лиганду программируемой клеточной смерти (programmed cell death ligand-1 – PD-L1) позволило изменить прогноз для многих больных c различными онкологическими заболеваниями.

Основной механизм действия ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) заключается в снижении иммуносупрессии, индуцируемой опухолевыми клетками, тем самым данные препараты позволяют активировать иммунный ответ, осуществляемый цитотоксическими Т-лимфоцитами. Однако подобная активация собственного иммунитета нередко сопровождается развитием побочных реакций, связанных с аутоиммунным воспалением [1]. Иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ) обычно возникают через 3–6 мес от начала лечения, однако есть данные, согласно которым описанные осложнения развиваются спустя 1 год и более. К наиболее частым иоНЯ относятся поражения кожи (до 30%), желудочно-кишечного тракта (до 40%), различные эндокринопатии (до 9%), пульмониты (до 10%) [2]. ИИКТ могут приводить к развитию тяжелых иоНЯ у 3% пациентов, что требует назначения кортикостероидов и постоянного наблюдения. Чаще всего иоНЯ возникают при комбинированной терапии, причем в 35% случаев у пациентов развивается желудочно-кишечная токсичность, в 25% – легочная токсичность и в 10% – печеночная или сердечная недостаточность [3].

Возможные предиктивные маркеры иоНЯ

Клинические и анамнестические показатели

Осложнения тяжелой степени чаще регистрируются при использовании комбинации препаратов, блокирующих CTLA-4, с анти-PD-1 или анти-PD-L1.

Другим возможным предиктивным маркером токсичности является отягощенный анамнез по аутоиммунным заболеваниям.

Женский пол также можно отнести к предиктивным маркерам токсичности. Это связано с тем, что женщины более восприимчивы к аутоиммунным заболеваниям, что частично можно объяснить иммуномодулирующими свойствами эстрогенов [1].

Лабораторные маркеры

К лабораторным маркерам относится абсолютное и относительное количество нейтрофилов и лимфоцитов: высокий исходный уровень лимфоцитов (>2000/мл) ассоциируется с развитием аутоиммунных побочных явлений во время и после терапии ИИКТ [1]. В анализе осложнений, развившихся на фоне терапии пембролизумабом, было обнаружено, что риск иоНЯ ниже при соотношении количества нейтрофилов к количеству лимфоцитов более чем 3:1 [4]. Известно, что опухолевые клетки способны ингибировать иммунный ответ не только с помощью экспрессии контрольных точек иммуносупрессии, но и за счет продукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактор роста эндотелия сосудов, которые индуцируют дифференцировку Т-клеток в регуляторные и макрофагов – в макрофаги 2-го типа и активируют миелоидные иммуносупрессивные клетки [5].

Цитокины

В ходе комплексного анализа выявили взаимосвязь низкого уровня ИЛ-10 и возникновения иоНЯ на фоне анти-CTLA-4-терапии [1].

Другим цитокином, играющим важную роль в патогенезе аутоиммунных состояний, является ИЛ-17, его высокий уровень характерен для многих аутоиммунных патологических состояний и отражает наличие хронического аутореактивного воспаления. Согласно исследованию A. Tarhini и соавт., повышение уровня ИЛ-17 до лечения является предиктором развития иоНЯ 3-й степени у пациентов с меланомой, получающих лечение ипилимумабом [6].

Одним из наиболее изученных цитокинов является ИЛ-6. В исследовании S. Valpione и соавт. отмечена корреляция между низким уровнем ИЛ-6, развитием иоНЯ и эффективностью терапии ингибиторами CTLA-4. Похожие результаты получены в популяции пациентов, получавших терапию ниволумабом, у которых чаще развивались колит и псориаз [7, 8]. Помимо этого, ИЛ-6 присутствует в микроокружении опухоли и участвует в процессах ангиогенеза и иммуносупрессии, тем самым способствуя прогрессированию опухолевого процесса. Его синтез индуцируется активацией сигнального пути NF-κB, в основном при воздействии на иммунокомпетентные клетки, являющиеся частью врожденного иммунитета [1].

Антитела

Роль аутоантител в качестве предикторов токсичности ИИКТ, несмотря на многочисленные исследования, неоднозначна.

Микробиом кишечника

Считается, что бактериальные антигены за счет перекрестной реактивности способствуют активации и длительному поддержанию противоопухолевого иммунного ответа, причем сами бактерии синтезируют различные цитокины, активирующие ассоциированные с опухолью Т-лимфоциты, а их продукты жизнедеятельности также могут обладать противоопухолевой активностью. Например, при увеличении количества Faecalibacterium и других Firmicutes чаще развивался колит на фоне анти-CTLA-4-терапии [9], в то время как преобладание Bacteroidetes, наоборот, ассоциировалось с более низкой частотой иоНЯ [10].

Литература

1. Жукова Н.В. и др. Предиктивные маркеры развития иммуноопосредованных нежелательных явлений. Вопросы онкологии. 2022; 68 (1): 29–33. DOI 10.37469/0507-3758-2022-68-1-29-33
2. Wang DY, Salem Je, Cohen JV et al. Fatal toxic effects Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: A systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 2018; 4 (12): 1721-–8.
3. Jiang Y, Zhang N, Pang Het al. Risk and incidence of fatal adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Clin Risk Manag 2019; 15: 293–302.
4. Fujisawa Y, Yoshino K, Otsuka A et al. Fluctuations in routine blood count might signal severe immune-related ad-verse events in melanoma patients treated with nivolumab. J Dermatol Sci 2017; 88 (2): 225–31.
5. Apte Rn, Krelin Y, Song X et al. Effects of micro-environ-ment- and malignant cell-derived interleukin-1 in carcinogenesis, tumour invasiveness and tumour-host interactions. Eur J Cancer 2006; 42 (6): 751–9.
6. Tarhini AA, Zahoor H, Lin Y et al. Baseline circulating IL-17 predicts toxicity while tGF-β1 and IL-10 are prognostic of relapse in ipilimumab neoadjuvant therapy of melanoma. J Immunother Cancer 2015; 3: 39.
7. Valpione S, Pasquali S, Campana LG et al. Sex and in-terleukin-6 are prognostic factors for autoimmune toxicity following treatment with anti-CtLA4 blockade. J Transl Med 2018; 16 (1): 94.
8. Tanaka R, Okiyama N, Okune M et al. Serum level of interleukin-6 is increased in nivolumab-associated psoriasiform dermatitis and tumor necrosis factor-α is a bio-marker of nivolumab recativity. J Dermatol Sci 2017; 86 (1): 71–3.
9. Giannicola R, D’arrigo G, Botta C et al. Early blood rise in auto-antibodies to nuclear and smooth muscle antigens is predictive of prolonged survival and autoimmunity in metastatic-non-small cell lung cancer patients treated with PD-1 immune-check point blockade by nivolumab. Mol Clin Oncol 2019; 11 (1): 81–90.
10. Dubin K, Callahan MK, Ren B et al. Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis. Nat Commun 2016; 7: 10391.