Изучение заболеваний печени часто сталкивается с проблемой недоступности моделей, которые могли бы точно воспроизводить ее сложные структуры и клеточные взаимодействия. Используемые органоидные модели, как правило, основаны на одном типе клеток и не способны адекватно имитировать сложный клеточный состав печени, особенно в критической перипортальной области.
Исследовательская группа под руководством Меритксель Хух из Института молекулярной биологии и генетики клеток в Дрездене (Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, MPI-CBG) принялась за решение данной проблемы. В 2021 г. они разработали органоид печени, состоящий из двух типов клеток – холангиоцитов и мезенхимальных клеток [1]. Однако в данной модели по-прежнему не хватало гепатоцитов, основных функциональных клеток печени.
Создание органоидной модели нового поколения
В недавнем исследовании команда Хух представила новую, продвинутую органоидную модель, получившую название «перипортальный ассемблоид». Эта модель включает гепатоциты, а также холангиоциты и мезенхимальные клетки, что позволяет ей лучше воспроизводить перипортальную архитектуру печени [2].
По словам ученых, перипортальный ассемблоид (от англ. assembloid – модельная система, состоящая из нескольких соединенных органоидов и/или типов клеточных культур) может моделировать аспекты холестатического поражения печени и билиарного фиброза. Перипортальная область была выбрана в качестве фокуса исследования из-за ее центральной роли в транспортировке желчи, особенно в условиях заболеваний печени [3].
Как работает перипортальный ассемблоид?
Процесс создания этой модели можно сравнить с конструктором LEGO. Исследователи сначала создают органоиды, состоящие исключительно из гепатоцитов, которые формируют функционирующие желчные протоки и сохраняют ключевые характеристики настоящих клеток печени. Затем они добавляют холангиоциты и фибробласты, что приводит к созданию функциональных ассемблоидов.
Авторы исследования также подчеркивают, что их модель позволяет воссоздавать взаимодействия между клетками печени, что делает ее максимально близкой к настоящей ткани печени [2].
Выявление заболеваний и генетика
Манипулируя количеством мезенхимальных клеток, исследователи обнаружили возможность моделирования реакции, аналогичной фиброзу печени. Эта новая модель также предоставляет возможность изучать роль конкретных генов в развитии заболеваний печени. Ученые смогли смешивать нормальные и мутировавшие клетки или отключать определенные гены для изучения их влияния на клеточные взаимодействия.
Используя топологический анализ данных, ученые классифицировали формы ассемблоидов, обнаружив, что некоторые формы со временем коррелируют с улучшением функции печени [4].
Перспективы изучения заболеваний печени в будущем
Исследователям удалось разработать перипортальную модель, которая впервые объединяет портальную мезенхиму, холангиоциты и гепатоциты. Хотя некоторые клетки, такие как эндотелий и иммунные клетки, еще отсутствуют, модель точно воспроизводит клеточную и структурную архитектуру перипортальной области печени [2].
Комплексный дизайн модели позволит проводить различного рода исследования, учитывая ключевые взаимодействия между клетками печени, а также механизмы, приводящие к заболеваниям. В конечном итоге эта система может стать основой для создания более физиологичных 3D-моделей, которые позволят лучше исследовать эффективность и токсичность новых лекарств в более приближенном к реальности контексте.
Таким образом, перипортальный ассемблоид представляет собой важный шаг вперед в области исследовательской биологии печени и предлагает новые перспективы для изучения заболеваний этого жизненно важного органа.
Литература:
1. Cordero-Espinoza L, Dowbaj AM, Kohler TN et al. Dynamic cell contacts between periportal mesenchyme and ductal epithelium act as a rheostat for liver cell proliferation. Cell Stem Cell. 2021; 28 (11): 1907–21.e8. DOI: 10.1016/j.stem.2021.07.002.
2. Dowbaj AM, Sljukic A, Niksic A et al. Mouse periportal liver assembloids recapitulate mesoscale hepatic architecture and biliary fibrosis. Nature. 2025. DOI: 10.1038/s41586-025-09183-9. Online ahead of print.
3. Tanimizu N, Ichinohe N, Sasaki Y et al. Generation of functional liver organoids on combining hepatocytes and cholangiocytes with hepatobiliary connections ex vivo. Nat Commun. 2021 Jun 7; 12 (1): 3390. DOI: 10.1038/s41467-021-23575-1. PMID: 34099675; PMCID: PMC8185093.
4. Ramli MNB, Lim YS, Koe CT et al. Human Pluripotent Stem Cell-Derived Organoids as Models of Liver Disease. Gastroenterology. 2020 Oct; 159 (4): 1471–86.e12. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.06.010. Epub: 2020 Jun 15. PMID: 32553762.
