Токсичность компоненты электронных сигарет
В устройствах для электронных сигарет используется жидкая смесь (e-liquid), содержащая пропиленгликоль, растительный глицерин, никотин и ароматизатор. В то время как некоторые исследователи сообщали, что содержание никотина в жидкостях находится в диапазоне 0,3–5%, другими учеными было выявлено несоответствие между содержанием никотина, указанным на упаковке, и реальными цифрами. Результаты независимого химического анализа, проведенного в лабораториях, отразили совершенно другие данные: в электронной сигарете содержание никотина достигает 60–90% в свободной форме, которая может быстро поступать в кровь. Токсичное действие никотина при вдыхании заключается в стимуляции пролиферации гладких мышц дыхательных путей и эпителиальных клеток, что может способствовать ремоделированию мелких дыхательных путей при хронической обструктивной болезни легких.
Использование ароматизаторов в электронных сигаретах было предметом активной маркетинговой компании, и в 2020–2021 гг. примерно 8 из 10 учащихся средних и старших классов сообщали, что употребляли именно ароматизированные электронные сигареты. Ароматизатор в электронных жидкостях представляет собой смесь альдегидов, таких как бензальдегидеиновый фруктовый ароматизатор или циннамальдегидеиновый коричный ароматизатор, диацетил, ацетоин и ацетилпропионил. Эти вещества являются цитотоксичными и раздражают слизистую оболочку дыхательных путей.
Аэрозоли при нагревании электронных жидкостей выделяют токсичные соединения, в том числе карбонильные соединения (ацетальдегид, ацетон, акролеин и формальдегид) и металлы (кадмий, свинец, никель, олово и медь). Сообщалось об образовании альдегидов, таких как ацетальдегид и формальдегид, а также акролеина вследствие термического разложения пропиленгликоля и растительного глицерина. Формальдегид и акролеин образуют аддукт (продукт прямого присоединения молекул друг к другу) с белками клеток, что приводит к окислительному стрессу, стрессу эндоплазматического ретикулума, митохондриальной дисфункции и воспалению.
Металлический привкус, появляющийся во время парения, является результатом присутствия в выдыхаемом паре металлических частиц. Сообщалось, что такие металлы, как хром, свинец, никель и олово, вызывают токсичность in vitro и in vivo. Металлические примеси могут вызывать ларингоспазм, а исследования in vivo и in vitro доказывают цитотоксический эффект металлов, развитие окислительного стресса и воспаления в тканях легких и сердца на фоне курения электронных сигарет.

Медицинские последствия курения электронных сигарет
С сентября 2010 г. количество обращений в медицинские учреждения Америки, связанных с воздействием электронных сигарет, увеличилось на 0,3%, а в феврале 2014 г. выросло до 41,7%. С мая 2022 г. количество случаев употребления электронных сигарет увеличилось по сравнению с последними двумя годами (2020 и 2021 г.).
Общие симптомы, о которых сообщалось в случаях курения электронных сигарет, особенно школьниками, включали: тахикардию, бледность и отек/покраснение кожи, рвоту, тошноту, раздражение полости рта и боль в животе, сонливость, возбуждение/раздражительность, атаксию, раздражение глаз/боль и покраснение глаз или конъюнктивит и кашель/удушье. Пользователи электронных сигарет сообщали о симптомах верхних и нижних дыхательных путей, включая, но не ограничиваясь ими, раздражение рта и горла, сухой кашель, головную боль, тошноту, одышку и головокружение. Некоторые исследователи сообщают, что кратковременное воздействие токсичных компонентов электронных сигарет может изменить функцию легких и запустить окислительный стресс, что приводит к таким симптомам, как кашель и одышка, раздражение верхних дыхательных путей, нарушение функции легких и бронхиолит. Также сообщалось о повреждении легких, связанном с вейпингом, дозозависимых сердечно-сосудистых, иммунологических и неврологических эффектах.
Клинические симптомы, о которых сообщалось при воздействии электронной сигареты, были связаны не только с курением, но и со случайным употреблением жидкости внутрь – чаще детьми. Наиболее частые симптомы включали рвоту, тошноту, раздражение полости рта, боль в животе и диарею. Сообщалось о сердечно-сосудистых эффектах, таких как тахикардия, гипотензия, брадикардия, асистолия и остановка сердца. Кроме того, могли развиться сыпь, эритема или гиперемия, раздражение кожи. Неврологические эффекты включали сонливость/вялость, возбуждение или раздражительность, атаксию, тремор, спутанность сознания, судороги, кому и синкопы у детей. Офтальмологическими симптомами считались покраснение и раздражение глаз. Респираторные симптомы включали кашель, цианоз и угнетение дыхания.

Сообщения о взрыве электронных сигарет
Кроме того, сообщалось о ситуациях, связанных с перегревом, взрывами электронных сигарет, приводивших к ожогам и другим травмам. В период с 2010 по 2019 г. было зарегистрировано 69 таких инцидентов. Сообщалось, что число случаев ожоговой травмы было самым высоким среди взрослых 25 лет и старше, за ними следовали подростки и дети. Ожоги, связанные с электронными сигаретами, были вызваны утечкой жидкостей для электронных сигарет, отказами батарей, их перегревом, самостоятельным изменением базового устройства пользователем, плохой сборкой устройства, низким качеством батарей или зарядных устройств, а также отсутствием контроля качества со стороны поставщиков. Травмы, вызванные электронной сигаретой, включали термические и химические ожоги, взрывные повреждения лица, рук, груди, плеч и бедра или паха.
___________
Таким образом, ответ на вопрос, вынесенный в заголовок статьи, очевиден. Необходимо пресекать какие-либо попытки курения среди молодежи, какими бы современными ни казались сигареты. Врачи должны проводить просветительскую работу и развенчивать мифы о «пользе» электронных сигарет.

Источник: Ayesha Ahmed. A Review of Electronic Cigarettes and Liquid Nicotine Poisoning Exposure Cases in the United States. J Pharm Pharm Sci 2022; 25: 354–68. DOI: 10.18433/jpps33141

Основной гистологической характеристикой НАЖБП является аккумулирование липидов в печени. Нарушение регуляции липидного обмена приводит к накоплению токсичных элементов, провоцирующих развитие воспаления и фиброза, повреждение гепатоцитов. Ожирение и метаболический синдром приводят к развитию НАЖБП и могут сопровождаться эндокринными и гормональными нарушениями.

Роль половых гормонов в генезе НАЖБП
Половые стероиды, эстрогены и андрогены, играют ключевую регулирующую роль в обмене липидов и чувствительности к инсулину. Дисфункция половых гормонов может способствовать развитию НАЖБП, поскольку снижение чувствительности к инсулину увеличивает глюконеогенез и липогенез в печени, что, в свою очередь, может усугубить стеатоз печени.
Биологически активной формой эстрогенов является 17β-эстрадиол (Е2). Эстроген обратимо связывается с ГСПГ и диффундирует в печень для реализации своих эффектов, соединяясь с рецепторами эстрогена. Он уменьшает накопление триглицеридов в печени, играет ключевую роль в защите органа от стеатоза, способствуя липолизу и улучшая окисление жирных кислот в митохондриях. Поэтому дисбаланс эстрогенов может оказывать заметное влияние на метаболизм липидов в печени. Менопауза, физиологическое состояние дефицита эстрогенов, повышает риск развития и прогрессирования НАЖБП (60 и 32% – распространенность заболевания у женщин в менопаузе и переменопаузе соответственно). Частота НАЖБП после менопаузы значительно возрастает (по сравнению с таковой у мужчин) из-за ослабевающего защитного действия эстрогенов, хотя в расчет стоит брать и другие факторы. Связанное с менопаузой перераспределение жира также увеличивает риск развития ИР и, следовательно, НАЖБП. Поэтому женщины в период преждевременной менопаузы также подвержены риску развития тяжелого фиброза печени.
Андрогены «ведут себя» по-разному в зависимости от гендерной принадлежности. Основными циркулирующими андрогенами являются дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Тестостерон играет важную роль в метаболизме липидов и белков. Нормальные уровни андрогенов предотвращают накопление жира в печени у мужчин, в то время как дефицит андрогенов вызывает стеатоз печени. У женщин с СПКЯ более высокие уровни андрогенов могут увеличить риск НАЖБП.

Гиперандрогения у женщин с СПКЯ и НАЖБП
СПКЯ поражает 6–15% женщин репродуктивного возраста. Болезнь характеризуется хронической ановуляцией, гиперандрогенией (ГА) и поликистозом яичников, при этом у женщин часто наблюдаются нарушения менструального цикла и гирсутизм или акне. Недавние исследования показали более высокую распространенность НАЖБП у женщин с СПКЯ, чем у здоровых пациенток (34 – 70% против 14 – 34%). У женщин с НАЖБП чаще диагностируется СПКЯ, чем у женщин без НАЖБП (43,7% против 23,1%). Поэтому женщины с СПКЯ должны проходить скрининг на НАЖБП, в то время как женщины в пременопаузе с жировой дистрофией печени должны проходить скрининг на СПКЯ.
Патофизиологический механизм, повышающий риск НАЖБП у пациенток с СПКЯ, является многофакторным за счет формирования ИР и ГА. В качестве компенсаторной реакции на ИР развивается гиперинсулинемия, которая способствует выработке и высвобождению андрогенов и в целом оказывает экстраовариальный плейотропный эффект: способствует увеличению амплитуды выделения лютеинизирующего гормона, стимуляции активности надпочечников и подавлению синтеза ГСПГ в печени, тем самым приводя к повышению биодоступности свободных андрогенов. Низкий уровень ГСПГ у женщин может привести к прогрессированию СПКЯ. Низкие концентрации ГСПГ также связаны с НАЖБП и ИР у женщин с СПКЯ. В недавнем исследовании на основе уровней ГСПГ были выделены два различных подтипа СПКЯ: «репродуктивный» тип, который характеризуется более высокими уровнями ГСПГ и относительно низким индексом массы тела и уровнем инсулина, и «метаболический» тип, который характеризуется более высокими уровнями индекса массы тела, глюкозы и инсулина и более низкими уровнями ГСПГ. Это открытие показало, что СПКЯ представляет собой гетерогенное заболевание, реализующееся за счет различных биологических механизмов.

ГА сама по себе является независимым фактором риска развития НАЖБП, хотя ИР ассоциируется с высоким уровнем андрогенов. ГА способствует повышение уровня липопротеидов низкой плотности, что повышает вероятность развития дислипидемии и НАЖБП у женщин с СПКЯ. Кроме того, андрогены влияют на выработку адипокинов, включая лептин и адипонектин, которые могут быть связаны с метаболическими изменениями при СПКЯ и развитием НАЖБП. Хронический избыток андрогенов вызывает накопление жира в печени, индуцирует дисбаланс в процессах окисления митохондрий и может усугублять воспалительное повреждение печени из-за сверхэкспрессии интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α, MCP-1 и интерлейкина-1β. Следовательно, ГА может стать ключевым фактором развития НАЖБП у женщин с СПКЯ. Причинно-следственная связь между НАЖБП и СПКЯ требует дальнейших исследований.

Гипогонадизм у мужчин и НАЖБП
Мужской гипогонадизм – это клинический синдром, характеризующийся недостаточной функцией половых желез, что приводит к снижению секреции тестостерона. Ожирение является одним из наиболее важных факторов риска вторичного гипогонадизма у мужчин. Вторичный гипогонадизм при ожирении у мужчин ухудшает фертильность, сексуальную функцию, минерализацию костей и жировой обмен, а также приводит к снижению мышечной массы. Согласно статистике, 26% мужчин с НАЖБП имеют низкий уровень свободного тестостерона. Мужчины с низким уровнем свободного тестостерона чаще болели неалкогольным стеатогепатитом и прогрессирующим фиброзом печени, чем простым стеатозом.
Низкий уровень тестостерона и ГСПГ у мужчин являются независимыми предикторами метаболического синдрома. Тестостерон и Е2 связаны с количеством висцерального жира: дефицит тестостерона, который приводит к низким уровням эстрадиола, способствует накоплению висцерального жира и развитию ИР у мужчин. Таким образом, нормальные уровни тестостерона противодействуют развитию ожирения (гормон подавляет отложение висцерального жира, резистентность к инсулину и лептину, что приводит к липогенезу в печени и жировой ткани). ГСПГ регулирует уровень тестостерона у мужчин с гипогонадизмом и отрицательную обратную связь в яичках либо напрямую, либо путем модуляции поступления тестостерона или эстрадиола в клетки гипоталамуса и/или гипофиза для контроля синтеза и секреции гонадотропина. В исследованиях показано, что низкий уровень общего тестостерона и ГСПГ были тесно связаны с повышенной вероятностью метаболического синдрома, независимо от наличия ИР. Следовательно, гипогонадизм является фактором риска развития НАЖБП.
Заместительная терапия тестостероном у мужчин с гипогонадизмом и метаболическим синдромом оказывала благоприятное влияние на стеатоз печени, чувствительность к инсулину и уровень глюкозы. Тем не менее отсутствуют веские основания для использования терапии тестостероном у пациентов с НАЖБП и гипогонадизмом. Биохимические механизмы, лежащие в основе потенциальных терапевтических преимуществ тестостерона при НАЖБП, еще предстоит выяснить, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять специфическую для печени роль тестостерона.

Статус ГСПГ при НАЖБП
ГСПГ – это гликопротеин, вырабатываемый печенью. Основная функция ГСПГ заключается в связывании и транспортировке циркулирующих в крови андрогенов и эстрогенов для регулирования их биодоступности. ГСПГ демонстрирует высокое сродство к тестостерону и низкое – к эстрадиолу. Концентрация ГСПГ в плазме сильно влияет на уровень свободного тестостерона, поскольку только 1–2% тестостерона в плазме является свободным и активным; 65% – связывается с ГСПГ, а остальное – с альбумином. Следовательно, у женщин с низким уровнем ГСПГ общий уровень тестостерона может быть нормальным, но биодоступность гормона будет повышенной, что приведет к прогрессированию СПКЯ. Кроме того, ИР приводит к репродуктивной дисфункции и уменьшению синтеза ГСПГ. Пациентки с СПКЯ с НАЖБП обычно имеют более низкие уровни ГСПГ и более высокий индекс свободных андрогенов по сравнению с пациентами без НАЖБП, хотя различия в циркулирующих андрогенах не столь очевидны лабораторно. Исследования показали, что половые гормоны, связанные с ГСПГ, могут напрямую опосредовать передачу сигналов на клеточной поверхности, доставку молекул стероидов в клетки и реализовывать биологическое действие. Связь между биологической активностью фракций гормонов, которые связывает ГСПГ, и риском развития НАЖБП еще предстоит изучить.
Как уже замечено, ГСПГ может служить биомаркером НАЖБП. Низкие концентрации тестостерона и ГСПГ связаны с метаболическим синдромом и жировой дистрофией печени. В недавнем метаанализе показано, что низкий уровень общего тестостерона был связан с НАЖБП у мужчин, в то время как у женщин наблюдалась обратная ситуация. С другой стороны, низкая концентрация ГСПГ была связана с высоким риском развития НАЖБП как у мужчин, так и у женщин. Кроме того, ГСПГ оказывает противовоспалительное и липолитическое действие на адипоциты и макрофаги, что объясняет его связь с более низкими показателями заболеваемости метаболическим синдромом и его осложнениями. В исследовании, подтвержденном биопсией при НАЖБП, более низкие уровни ГСПГ были обратно пропорциональны тяжести стеатоза. Следовательно, улучшение экспрессии ГСПГ может стать потенциальной терапевтической мишенью при НАЖБП.

Источник: Song MJ, Choi JY. Androgen dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease: Role of sex hormone binding globulin. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 1053709. DOI: 10.3389/fendo.2022.1053709. PMID: 36482993; PMCID: PMC9722756.

Исследования показали, что микробиом кишечника играет важную роль в поддержании нормальных физиологических функций организма. Патологические изменения кишечной микробиоты ассоциированы с многочисленными заболеваниями, включая ИБС. Некоторые бактериальные агенты и метаболиты жизнедеятельности кишечного микробиома, например, N-оксид триметиламина, способствуют формированию атеросклероза и связаны с увеличением частоты развития ИБС. Однако исследований по этому вопросу опубликовано недостаточно, и детали, касающиеся взаимосвязи между кишечным микробиомом и ИМсST у молодых мужчин, плохо исследованы.

В 2022 г. китайские ученые опубликовали результаты работы, целью которой стало изучение изменений в микробиоме кишечника у молодых пациентов мужского пола с ИМсST и соотношение полученных данных с клинической картиной заболевания для понимания аспектов патогенеза и принципов профилактики ИМсST у этой когорты пациентов.

В исследовании участвовал 81 человек, из которых 41 перенес ИМсST (основная группа), а 40 не страдали ИБС (контрольная группа). Чтобы выявить различия в маркерах микробиома кишечника между этими двумя группами, было выполнено секвенирование.

Критерии включения в основную группу были следующими:

1. мужской пол;
2. острая боль в груди за последние 24 ч;
3. подъем или депрессия сегмента ST или патологический зубец Q, обнаруженный на электрокардиограмме;
4. повышение уровня сердечного тропонина в сыворотке крови;
5. внутрипросветная сосудистая обструкция, выявленная при коронарной ангиографии;
6. возраст от 18 до 44 лет.

По сравнению с контрольной группой пациенты в основной группе имели достоверно высокий индекс массы тела (ИМТ), систолическое артериальное давление (САД), уровни триглицеридов, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Низкий уровень мочевины в крови был характерен для пациентов основной группы по сравнению с контрольной.

В основной и контрольной группах одинаково часто выявляли Firmicutes и Bacteroidetes. У пациентов основной группы по сравнению с контрольной доминировали Firmicutes (74,08% против 60,49%) и наблюдалось значительное снижение Bacteroidetes (10,01%) и Proteobacteria (7,55%) по сравнению с контрольной группой (17,60 и 14,82% соответственно), а также Prevotella (2,91 и 9,05%). У основной группы зафиксировано увеличение Streptococcus (7,55%), Megamonas (9,55%) и Gemmiger (3,70%) по сравнению с контрольной группой (2,50, 5,46 и 1,44% соответственно). При дальнейшей обработке результатов получено уточнение: у пациентов в основной группе наблюдалось значительное снижение содержания Prevotellaceae, Phasolarctobacterium, Megasphaera и Peptostreptococcaceae, а также значительное увеличение концентрации Blautia и Ruminococcus по сравнению с контрольной группой.

Состав кишечной микробиоты у разных групп участников

Было установлено, что ИМТ, АСТ и САД соотносятся с микробиомным составом кишечной флоры. Так, ИМТ и САД положительно коррелируют со Streptococcus и Ruminococcus. Кроме того, ИМТ и САД отрицательно коррелировали с Prevotella и Megasphaera. Как артериальная гипертензия в анамнезе, так и АСТ положительно коррелировали со Streptococcus, Megamonas и Ruminococcus. Между Prevotella и АСТ наблюдалась отрицательная корреляция. Однако не было никакой существенной разницы в фракции выброса (ФВ) между основной и контрольной группами. Между ФВ и Streptococcus наблюдалась отрицательная корреляция и положительная – между ФВ и Prevotella. Эти результаты свидетельствуют о том, что изменения в составе микробиома и содержании микробных групп, в частности Prevotella и Streptococcus, могут указывать на биохимические и метаболические изменения у молодых пациентов мужского пола с ИМсST.

Ранние исследования продемонстрировали снижение разнообразия кишечного микробиома у пациентов с гипертонией или сердечной недостаточностью. Аналогичным образом результаты этой работы показали снижение разнообразия микробиома у молодых пациентов мужского пола с ИМсST. Далее были проанализированы изменения в уровне рода, и результаты показали снижение численности Prevotella и увеличение численности Streptococcus.

Jie и соавт. показали тесную связь между увеличением численности Streptococcus spp. и атеросклерозом (Jie и соавт., 2017). Работы также показали, что Streptococcus вызывает инфекционный эндокардит и поражения аортального клапана, которые в конечном итоге прогрессируют до острого ИМ, характеризующегося болью в груди, одышкой и сердечной недостаточностью (Sugi и соавт., 2015). Увеличение концентрации Streptococcus было также обнаружено в образцах коронарных атероматозных бляшек пациентов с острым ИМ (Joshi и соавт., 2021). Таким образом, полученные результаты подтвердили опубликованные данные и дополнили их.

В научной литературе сообщается о снижении численности Prevotella у пациентов с атеросклеротическим ишемическим инсультом/транзиторной ишемической атакой по сравнению с соответствующей контрольной группой (Yin и соавт., 2015). Результаты описанной выше работы показали, что концентрация Prevotella постоянно снижалась у молодых пациентов мужского пола с ИМсST. Это указывает на то, что Prevotella играет протективную роль у молодых пациентов мужского пола. Более того, показана обратная связь между Prevotella и ожирением, и у пациентов с ожирением снижение численности Prevotella не сдерживало повышение уровня воспалительных факторов, в том числе эндотоксина и интерлейкина-6 (Claesson и соавт., 2012).

Поэтому теоретически в составе комплексной терапии ИМсST можно использовать пробиотики и пребиотики. Исследования показали, что пробиотики Lactobacillus и Rhamnosus GR-1 могут ослаблять постинфарктное ремоделирование и сердечную недостаточность у крыс и людей (Gan и соавт., 2014; Moludi и соавт., 2021). Возможно, когда-нибудь препараты этой группы будут включены в Клинические рекомендации по ведению пациентов с ИМсST.

Подготовлено по материалу: Liu M, Wang M, Peng T et al. Gut-microbiome-based predictive model for ST-elevation myocardial infarction in young male patients. Front Microbiol 2022; 13: 1031878. DOI: 10.3389/fmicb.2022.1031878

Острый бронхит
Острый бронхит определяется как острое заболевание, характеризующееся кашлем, выделением мокроты, свистящим дыханием, одышкой и дискомфортом в груди.
При обследовании пациента с подозрением на острый бронхит важно исключить пневмонию. Ее следует заподозрить при наличии тахикардии, тахипноэ, лихорадки, низкого насыщения кислородом или боли в груди. Также важно помнить, что у 19% пациентов с единичным эпизодом острого бронхита впоследствии выявляется бронхиальная астма. При остром бронхите дополнительные тесты (рентгенография грудной клетки, оценка уровня прокальцитонина или посев мокроты) обычно не проводятся. Тестирование на коронавирус SARS-CoV-2 в настоящее время показано всем пациентам с острыми респираторными заболеваниями.
В научных работах зафиксировано отсутствие разницы в улучшении клинической картины у пациентов, получавших антибиотики и плацебо. Противомикробная терапия не показана пациентам с нормальным иммунитетом, поэтому следует избегать назначения антибиотиков всем подряд, в большинстве случаев назначения этой группы препаратов пациентам с острыми инфекционными заболеваниями дыхательных путей не обоснованы. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность и безопасность использования ингаляционных бронхолитиков, ингаляционных или системных кортикостероидов при остром бронхите. При подозрении на грипп или уже подтвержденном диагнозе показано противовирусное лечение пациентам с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания и высоким риском осложнений.

Внебольничная пневмония
Внебольничной пневмонией (ВП) чаще болеют мужчины и люди старшего возраста. С ВП как правило ассоциируют ХОБЛ и сердечную недостаточность. Причинами смерти при ВП могут стать сахарный диабет, онкологические и неврологические заболевания и застойная сердечная недостаточность.
У пациентов с ВП часто наблюдается комбинация следующих симптомов: кашель, выделение мокроты, одышка, плевритная боль в груди, лихорадка и хрипы при аускультации легких. Наиболее распространенным респираторным симптомом является кашель (86%), за которым следуют одышка (72%), выделение мокроты (64%) и плевритная боль в груди (46%). Наиболее распространенные симптомы, не связанные с дыхательной функцией, – это усталость (91%), лихорадка (91%) и озноб (73%). К другим симптомам относят тахипноэ (49%), тахикардию (41%) и гипертермию (34%). У пожилых пациентов может развиваться нетипичная клиническая картина: они часто не сообщают о боли в груди или одышке, но чаще наблюдается тахипноэ.
Проведение рутинной рентгенографии грудной клетки у каждого пациента, обращающегося в клинику с инфекционными заболеваниями нижних дыхательных путей, не оправдано, у большинства из этих больных пневмонии нет. Рентгенография грудной клетки должна быть проведена тем пациентам, у которых велика вероятность пневмонии. Рентгенограмма может иногда предоставлять ценную информацию о тяжести пневмонии, например, при наличии плеврального выпота или двусторонних инфильтратов. УЗИ легких может стать важным инструментом визуализации для проведения дифференциальной диагностики заболеваний легких.
Обычный посев мокроты у пациентов с ВП в большинстве случаев не позволяет установить этиологию заболевания. В амбулаторных условиях посев мокроты можно выполнять в отдельных случаях в зависимости от таких факторов, как доступность анализа, тяжесть пневмонии, высокая вероятность высевания аномальных возбудителей и наличие структурных заболеваний легких.
Респираторные бактерии (типичные и атипичные) и вирусы – это основные категории патогенов, вызывающих ВП. В исследованиях показано, что атипичные патогенные микроорганизмы были выявлены у 22–31% пациентов, получавших лечение в амбулаторных условиях. К атипичным патогенам, вызывающим ВП, относят Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, к типичным – Streptococcu pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Enterobacteriaceae (например, Klebsiella spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Serratia marcescens, Proteus mirabilis и Morganella morganii). Среди организмов, обычно вызывающих ВП, S. pneumoniae и H. influenzae могут быть устойчивы к противомикробным препаратам, в частности, повсеместное использование антибиотиков привело к повышению устойчивости H. influenzae к β-лактамным антибиотикам.
Микроорганизмы с множественной лекарственной устойчивостью, включая Pseudomonas aeruginosa, энтеробактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра действия, и метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), были выявлены у 3,3–6,0% пациентов с ВП, нуждающихся в госпитализации. Как указано в рекомендациях Американского общества инфекционных заболеваний и Американского торакального общества (IDSA/ATS) 2019 г., пациенты с ВП, причиной которой становятся P. aeruginosa и MRSA, должны быть госпитализированы.
IDSA/ATS рекомендуют амоксициллин или доксициклин в качестве препаратов первого выбора для амбулаторного лечения ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний. Монотерапия макролидами возможна только в том случае, если устойчивость S. pneumoniae к ним составляет менее 25%. У пациентов с сопутствующими заболеваниями рекомендуется комбинированная терапия амоксициллином/клавуланатом и макролидом или монотерапия респираторными фторхинолонами.

Обострение ХОБЛ
Обострение ХОБЛ определяется как «устойчивое ухудшение состояния пациента с ХОБЛ, которое начинается остро и требует пересмотра получаемого лечения». Таким образом, отличительной чертой обострения является необходимость назначения дополнительной терапии. Обычно у пациентов наблюдается один или комбинация таких симптомов, как появление гнойной мокроты или увеличение количества мокроты, свистящего дыхания и стеснения в груди, усиление одышки. При легком обострении пациенты обычно не нуждаются в дополнительной медицинской помощи. При умеренном течении пациентам требуется медицинская помощь (необходимо вызвать врача), при тяжелом – пациенты нуждаются в госпитализации.
Состояния, с которыми нужно дифференцировать обострение ХОБЛ, включают сердечную недостаточность и тромбоэмболию легочной артерии. Особого внимания требует появление или обострение астмы у некоторых пациентов с ХОБЛ. Сердечная недостаточность в анамнезе, пароксизмальная ночная одышка, дополнительный тон сердца, вздутие яремных вен, хрипы, картина легочного венозного застоя на рентгенограмме грудной клетки, наличие фибрилляции предсердий на электрокардиограмме и повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида могут указывать на сердечную недостаточность у пациентов с одышкой.
В слизистой оболочке бронхов у пациентов с ХОБЛ отмечается повышение количества Т-лимфоцитов и макрофагов. Колонизация бактериальными патогенами дыхательных путей провоцирует повышение уровня интерлейкина-8 и ухудшение респираторных симптомов. Во время обострения увеличивается количество воспалительных клеток (лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов) и повышаются уровни цитокинов, катионного белка эозинофилов и эластазы нейтрофилов в мокроте. Увеличиваются и уровни лейкотриена B4 в мокроте, фактора некроза опухоли α и интерлейкина-8, а также усиливается экспрессия гена эпителиального аттрактанта нейтрофилов-78. У пациентов с обострением ХОБЛ снижается антиоксидантная способность, тогда как концентрация продуктов окисления увеличивается. Фундаментальные исследования показали, что измененная микробиота также вызывает воспаление легочных структур. Кроме того, было показано, что бактериальная нагрузка коррелирует с воспалением дыхательных путей и клинической картиной.
Респираторные вирусы (риновирус, грипп, парагрипп, аденовирус, коронавирус и метапневмовирус) примерно в 50% случаев провоцируют обострение ХОБЛ. Типичные бактерии, выявляемые в 24–42% случаев обострений, – это M. catarrhalis, H. influenzae и S. pneumoniae. По мере увеличения тяжести ХОБЛ пациенты подвергаются более высокому риску заражения P. aeruginosa.
Бактериальные патогены часто можно выявить в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ и в стабильной фазе заболевания. Это открытие ставит под сомнение патогенную роль бактерий в обострении ХОБЛ. Однако молекулярный анализ показывает, что обострения часто связаны с новыми штаммами бактериальных патогенов.
Критерии госпитализации включают изменение психического статуса, заметное усиление одышки, тахипноэ, усиление гипоксии или гиперкапнии, неадекватный ответ на амбулаторное лечение и отсутствие условий для амбулаторного лечения. Факторы, которые необходимо учитывать при принятии решения о госпитализации пациента, включают наличие сопутствующих заболеваний, основную тяжесть ХОБЛ, историю предыдущих госпитализаций по поводу обострений, необходимость домашней кислородотерапии и приверженность лечению.
Фармакологическое лечение обострения ХОБЛ включает назначение бронхолитиков короткого действия, системных глюкокортикоидов и антибиотиков. Антибиотики, скорее всего, будут эффективны у пациентов с тяжелыми обострениями, нуждающихся в госпитализации. У амбулаторных пациентов с обострением легкого и среднего течения антибиотики оказывают умеренное влияние на скорость выздоровления. Основные симптомы, указывающие на необходимость применения антибиотиков при обострении ХОБЛ, – усиление одышки, объема мокроты и появление гнойной мокроты. Таким пациентам как раз и показаны антибиотики.
Лечение системными глюкокортикоидами приводит к улучшению эффективности терапии и снижению частоты рецидивов. Клиническое исследование продемонстрировало, что 5-дневный курс преднизолона не уступает 14-дневному курсу. Небулизированный будесонид можно считать альтернативой системным глюкокортикоидам с многообещающими результатами у госпитализированных пациентов, но перед рутинным назначением необходимо провести дополнительные исследования.

Таким образом, при амбулаторном ведении пациентов с респираторными инфекциями важно проводить комплексную клиническую оценку ситуации для постановки точного диагноза, учитывать сообщения местной эпидемиологической службы о циркулирующих патогенах, оценивать тяжесть заболевания и необходимость госпитализации и разумно использовать противомикробные препараты.

Подготовлено по материалу: Cavallazzi R, Ramirez JA. How and when to manage respiratory infections out of hospital. Eur Respir Rev 2022; 31 (166): 220092. DOI: 10.1183/16000617.0092-2022. PMID: 36261157; PMCID: PMC9724804.

Что такое эстетрол?
Эстетрол (Е4) — натуральный эстроген человека, имющий 4 гидроксильные группы. Синтезируется печенью плода из эстрадиола (Е2) и эстриола (Е3), проникает через плаценту. Обнаруживается в материнской крови и моче с девятой недели гестации, достигая максимальных концентраций к родам, и быстро снижается в послеродовом периоде.

Какова роль эстетрола при беременности?
Физиологическое значение Е4 при беременности неизвестно до настоящего времени. Изучалась его роль как маркера здоровья плода, но корреляции обнаружено не было. Возможно, он защищает мать, особенно ткани молочной железы, от избыточного влияния эстрогенов во время беременности. Возможно, оказывает влияние на развитие мозга плода, поскольку определяется только у человека и некоторых млекопитающих высшего порядка, в то время как у млекопитающих низшего порядка (мыши, крысы, кролики) Е4 не выявлен. У овариэктомированных крыс, получавших Е4, повышалась экспрессия аллопрегнанолона и β-эндорфина, и были индуцированы различные области головного мозга, такие как лобная кора, гиппокамп и гипофиз. Учитывая максимальное нарастание E4 к моменту родов, он готовит мозг плода к прохождению через родовые пути. Установлено, что E4 может эффективно снижать маркеры повреждения головного мозга в крови и оказывать антиоксидантное действие.

В чем отличие эстетрола от всех остальных эстрогенов?
Е4 так же, как эстрадиол, способен связываться с ERα и β, при этом сродство к ERα по сравнению с ERβ в 5 раз выше. Е4 в сопоставлении с другими эстрогенами имеет низкое сродство к ER (по сравнению с эстрадиолом 6%). Однако это в значительной степени компенсируется его высокой пероральной биодоступностью (80% в отличие от 1% для E2) и длительным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 28 ч (в отличие от 3,6 ч для E2).
Е4 демонстрирует уникальный двойной механизм действия, отличный от других эстрогенов: активирует ядерные и ингибирует мембранные рецепторы эстрогенов ERα, поэтому E4 называют первым натуральным эстрогеном с селективной тканевой активностью (Natural Estrogen with Selective Action in Tissues – NEST). Как агонист ядерного ERα, Е4 обладает сильной эстрогенной активностью в отношении вагинального эпителия, эндометрия, костей, головного мозга и кровеносных сосудов. Также благодаря ядерным эффектам ингибирует овуляцию за счет снижения уровня фолликулостимулирующего гормона и концентрации лютеинизирующего гормона в плазме.

Е4 оказывает антиэстрогенное действие на молочные железы и ограниченно влияет на нормальную или злокачественную пролиферацию клеток молочной железы. У женщин с диагностированным раком молочной железы кратковременное воздействие Е4 вызывало апоптоз, а не пролиферацию клеток карциномы молочной железы.
Е4 оказывает минимальное влияние на ферменты печени и гемостаз, включая выработку печенью глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), белков свертывания крови, поэтому предполагается, что риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) будет снижен. Подобное действие также объясняется влиянием Е4 на мембранные рецепторы ERα гепатоцитов и сильно отличается от E2 и EE.
В отличие от EE или E2, E4 не ингибирует ферменты цитохрома Р450 и, следовательно, не должен влиять на метаболизм других лекарственных препаратов.
Е4 выводится с мочой в виде неактивных конъюгатов, которые не оказывают влияния на желчевыводящую систему и, следовательно, не увеличивает частоту заболеваний печени и желчного пузыря, как это делают классические комбинированные оральные контрацептивы (КОК).
Метаболизм Е4 не приводит к образованию активных метаболитов, в том числе канцерогенных.
Уникальные фармакологические свойства и молекулярные механизмы Е4 позволяют предположить, что он сможет обеспечить лучшее соотношение польза/риск по сравнению с другими эстрогенами. Это сделало его привлекательным для разработки эффективных и безопасных препаратов, используемых в гормональной терапии.

В какой комбинации эстетрол в составе КОК показал наилучшие результаты?
15 мг Е4 в сочетании с 3 мг дроспиренона (ДРСП) показал наилучшие результаты.
В клинических исследованиях изучались 5, 10, 15, 20 мг Е4 в сочетании с 3 мг ДРСП и 150 мг левоноргестрела (ЛНГ). При этом проводилось сравнение этих комбинаций с этинилэстрадиолом (ЕЕ) 20 мкг/ДРСП 3 мг и эстрадиола валератом в сочетании диеногестом (Е2В/ДНГ). Комбинация E4 15 мг/ДРСП 3 мг ассоциировалась с самой высокой долей удовлетворенности приема КОК, наилучшим контролем цикла (лучше даже по сравнению с эталонным E2В/ДНГ), самым большим числом женщин, потерявших 2 кг и более массы тела, и, соответственно, самой высокой долей женщин, желавших продолжить прием препарата.

Почему сочетание эстетрола и дроспиренона оказалось оптимальным?
Поскольку E4 является слабым эстрогеном, комбинация с антиандрогенным ДРСП приводит к общей достаточной эстрогенности. ДРСП не блокирует уникальных свойств Е4. Будучи производным спиронолактона, ДРСП имеет фармакодинамический профиль, сходный с профилем эндогенного прогестерона. ДРСП имеет ряд преимуществ по сравнению с другими прогестинами, включая благоприятный контроль массы тела (благодаря антиминералокортикоидной и антиандрогенной активности), нейтральное влияние на артериальное давление и уменьшение себореи и акне (благодаря антиандрогенной активности). Комбинация Е4 с ЛНГ сопровождалась слишком высокими антиэстрогенными свойствами КОК, что клинически проявлялось снижением эффективности контрацепции, плохим контролем цикла и низкой удовлетворенностью женщин.

Какова эффективность нового КОК Эстеретта?
Эстеретта показала высокую эффективность контрацепции, не меньше, чем другие современные КОК. Расчетный индекс Перля составил 0,47 в исследовании Европе/России (5 беременностей) и 2,65 в исследовании США/Канаде (26 беременностей). Более высокие значения индекса Перля в США типичны и наблюдаются последние несколько десятилетий, что объясняют меньшей приверженностью приему препаратов в исследуемой популяции.

Каковы переносимость и профиль безопасности Эстеретты?
Клинические исследования продемонстрировали отличную переносимость Эстеретты без неожиданных проблем с безопасностью, о чем свидетельствует низкая частота побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были метрорагии (4,7%), акне (3,3%), головная боль (3,2%). Профиль НЯ, наблюдаемый в этих исследованиях, соответствовал таковому при использовании других КОК. Из серьезных НЯ были зарегистрированы по 1 случаю ВТЭО и внематочная беременность. Единичный случай венозного тромбоза нижних конечностей произошел у женщины, которая уже до Эстеретты использовала гормональную контрацепцию. Случай ВТЭО разрешился без последствий после отмены КОК и проведения антитромботической терапии.
Эстеретта имеет благоприятный метаболический профиль с ограниченным влиянием на метаболизм липидов (включая минимальное влияние на триглицериды) и толерантность к глюкозе.
Полученные данные позволяют предположить, что Эстеретта будет оказывать благоприятное влияние на женскую сексуальность. В исследованиях фазы III в Европе/России и США/Канаде более 97% женщин не сообщали о снижении либидо как о НЯ.

При сравнении с Е2В/ДНГ Эстеретта показала сходное положительное влияние на женскую сексуальность. Тем не менее необходим реальный клинический опыт, чтобы подтвердить сексуальное благополучие на фоне приема Эстеретты.
Экотоксикологические исследования показали, что использование Эстеретты не оказывает негативного воздействия на окружающую среду.

Что должен знать доктор о контроле цикла на фоне приема Эстеретты?
Попытки снизить риск ВТЭО за счет снижения дозы ЕЕ менее 15 мкг сопровождались ухудшением контроля цикла и низкой комплаентностью пациенток. Замена ЕЕ на
Е2 также привела к увеличению частоты аменореи и незапланированных кровотечений. Это является следствием превращения Е2 в эндометрии в эстрон под действием 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, которая индуцируется под влиянием прогестинов, входящих в состав КОК. E4 не подвергается подобному метаболизму, поэтому стабилизирует эндометрий и обеспечивает профиль кровотечения/мажущих выделений, эквивалентный таковому у лучших КОК, содержащих ЕЕ.
Эстеретта обеспечивает превосходный контроль цикла, характеризующийся регулярными кровотечениями отмены и минимальной частотой межменструальных кровянистых выделений, которые обычно не требуют использования средств санитарной защиты. В объединенном анализе 33 815 циклов у 3409 участниц кровотечения отмены наблюдались у 87,2–90,4% женщин со средней продолжительностью 4–5 дней. Незапланированные кровотечения/мажущие выделения снизились с 27,1% в цикле
1 на ≤17,5% в цикле 5 и далее. Лишь 3% женщин прекратили участие в исследовании в связи с НЯ в виде кровотечения.
При сравнении с Е2В/ДНГ к 6-му циклу самые низкие показатели незапланированных кровянистых выделений (33,8%) и отсутствие кровотечения отмены (3,5%) были минимальными в группе женщин, принимавших Эстеретту (против 47,8% и 27,1% соответственно в группе Е2В/ДНГ).

Как влияет Эстеретта на гемостаз и насколько высок риск ВТЭО?
ВТЭО – наиболее опасное осложнение, которое может развиться при приеме КОК. Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) кроме клинической оценки потенциального риска тромбозов при разработке новых КОК рекомендовано определение печеночных маркеров эстрогенности и маркеров гемостаза. Биомаркером, который лучше всего отражает эстрогенность, является ГСПГ.
Результаты исследований показали, что Эстеретта оказывает минимальное влияние на уровни ГСПГ, ангиотензиногена, меньшее влияние на свертывающую и фибринолитическую системы по сравнению с EE/ЛНГ или EE/ДРСП и, соответственно, может с меньшей вероятностью вызвать ВТЭО. Из более чем 3400 женщин, принимавших новый КОК, зарегистрирован 1 случай тромбоза. Расчетный риск ВТЭО для Эстеретты составил 6 на 10 000 женщин, что можно считать низким риском. Для сравнения, частота ВТЭО по данным исследования INAS-SCORE   при использовании Е2В/ДНГ составила 7,2 на 10 000 женщин-лет, EE/ЛНГ – 9,9 на 10 000 и 3,5 на 10 000 у женщин, не принимавших КОК. Вместе с тем, необходимы крупные пострегистрационные исследования для более точного определения частоты ВТЭО у женщин, принимающих Эстеретту.

Как можно охарактеризовать Эстеретту по результатам проведенных клинических исследований?
Эстеретта – новый КОК, содержащий 15 мг Е4 и 3 мг ДРСП, который в режиме 24/4 обеспечивает высокую эффективность контрацепции с отличным контролем цикла, высокий уровень удовлетворенности женщин, а также хорошую переносимость, эквивалентные лучшим КОК, но со значительно улучшенным профилем безопасности. Новый КОК продемонстрировал минимальное влияние на функцию печени, показатели гемостаза, имеет благоприятный метаболический профиль с ограниченным влиянием на метаболизм липидов и толерантность к глюкозе. Женщины отметили благоприятное влияние Эстеретты на самочувствие и контроль массы тела.