Современная разработка лекарств – сложный и многоэтапный процесс. На каждом его этапе ученые стремятся использовать все доступные данные: результаты предыдущих исследований, разработанные математические модели, известные факты о заболевании. Однако данные, полученные в разных исследованиях, плохо согласуются друг с другом. Из-за этого бывает сложно получить точные характеристики, необходимые для следующих этапов разработки лекарства.

Например, исследователю важно точно знать, как меняется концентрация препарата в крови и в органе, на который он действует. Для описания концентрации препарата в крови хорошо подходят фармакокинетические (ФК) модели, а для оценки его концентрации в органе-мишени используют более сложные минимальные физиологически обоснованные фармакокинетические (мФОФК) модели. По мере разработки и применения препарата накапливаются новые данные, необходимые для построения таких моделей. Иногда эти данные могут противоречить друг другу, поэтому модели, разработанные на основе разных данных, могут давать разные прогнозы. Возникает вопрос: как объединить такие данные?

Одним из способов решения этой задачи стал байесовский подход, позволяющий последовательно обновлять прогнозы по мере появления новых данных. Ученые использовали его для объединения результатов разных исследований и получения более обоснованной мФОФК-модели.  

В качестве примера был выбран дапаглифлозин – препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Дапаглифлозин широко применяется в клинической практике, поэтому по этому препарату уже накоплено много данных.

Сначала исследователи изучили опубликованную научную литературу - 18 исследований с данными о фармакокинетике дапаглифлозина и 10 работ с опубликованными ФК-моделями. На основе этих данных они построили мФОФК модель препарата и задали априорные, то есть предварительные, распределения ее параметров. Затем эти предположения объединили с реальными данными о препарате и получили уточненные значения параметров. Полученную модель проверили на независимых данных. Она хорошо описывала концентрацию препарата в крови, но немного завышала содержание препарата в моче. Дополнительный анализ показал, что прогноз можно улучшить, добавив индивидуальные данные о скорости клубочковой фильтрации.

«Главная ценность такого подхода - не только в создании еще одной модели распределения дапаглифлозина в организме, - пояснил руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета Кирилл Песков. – Мы показали универсальный способ объединять разнородные данные о поведении лекарства в организме. Этот подход легко адаптировать для других видов математического моделирования, создания ИИ-агентов для анализа данных фармакокинетики и разработки новых методов создания лекарств».

«Помимо разработки модели, в нашем исследовании мы разобрали практические вопросы байесовского моделирования: с каких предположений начинать, как понять, как оценивать стабильность модели, какое программное обеспечение выбрать и какие дополнительные данные помогут улучшить прогнозы», — прокомментировала результаты работы один из ее авторов, сотрудник Института вычислительной математики РАН Анна Михайлова.

Несмотря на то что в исследовании рассматривался только дапаглифлозин, предложенный подход универсален. Его можно применять для построения моделей любых других препаратов, а также использовать для создания более сложных моделей действия лекарств. Это открывает новые возможности и для разработки новых лекарств, и для пострегистрационных исследований, и для оценки возможных рисков, уверены авторы исследования.