Висмута трикалия дицитрат – важный компонент 1, 2 и 3-й линий терапии хеликобактерной инфекции

Согласно консенсусу Маастрихт VI (2022 г.) по диагностике и лечению H. pylori-инфекции, при ведении необследованных пациентов с синдромом диспепсии необходимо придерживаться стратегии test-and-treat. Большой проблемой по-прежнему остается резистентность H. pylori к кларитромицину, поэтому предложенный алгоритм назначения эрадикационных схем 1-й линии зависит от уровня устойчивости штаммов H. pylori к кларитромицину на региональном уровне. Если он не превышает 15%, то в качестве схем 1-й линии рекомендованы стандартная тройная терапия или квадротерапия с препаратами висмута (ингибитор протонной помпы + висмута трикалия дицитрат + тетрациклин + метронидазол). Если стандартная тройная терапия оказывается неэффективной, то при проведении терапии 2-й линии используются квадротерапия с препаратами висмута, а также тройная (или квадротерапия) с левофлоксацином.

В регионах с высокой (>15%) или неизвестной частотой устойчивости H. pylori к кларитромицину в качестве 1-й линии эксперты Маастрихт VI рекомендуют квадротерапию с препаратами висмута, а в случае ее неэффективности – схемы 2-й линии в виде тройной схемы или квадротерапии с левофлоксацином. При отсутствии эффекта в качестве терапии 3-й линии рекомендованы схемы с комбинацией препаратов висмута и других антибиотиков или схема с рифабутином. В обновленном консенсусе Маастрихт VI во всех случаях продолжительность эрадикационной терапии должна составлять 14 дней [4].

Отечественные исследования подтверждают большую эффективность квадротерапии по сравнению с классической тройной терапией без висмута трикалия дицитрата. Так, на базе одной из российских поликлиник была проведена научная работа, по результатам которой оценивались эффективность двух 10-дневных схем (тройной и тройной с добавлением висмута трикалия дицитрата) эрадикационной терапии инфекции H. pylori. В исследовании участвовали пациенты с H. pylori-ассоциированной патологией: кто-то страдал диспепсией, у части были диагностированы эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной слизистой оболочки. У 80% пациентов, получавших классическую тройную терапию 1-й линии (эзомепразол, амоксициллин, кларитромицин), была достигнута эрадикация H. pylori-инфекции, в то время как добавление висмута трикалия дицитрата позволило увеличить эффективность терапии до 91,5%. Таким образом, различие эффективности эрадикационной терапии у пациентов, принимавших и не принимавших висмута трикалия дицитрат, оказалось статистически достоверно [5].

Таким образом, висмута трикалия дицитрат входит в 1-ю линию терапии, а также присутствует во 2 и 3-й линиях, в частности при неэффективности схем, содержащих кларитромицин. Такой подход определяют многофакторные свойства висмута трикалия дицитрата, в частности его способность снижать резистентность H. pylori к антибиотикам, в том числе к кларитромицину [6].

Витридинол – новый уровень защиты от язвы и гастрита

Препараты, содержащие висмута трикалия дицитрат, – это уникальные противоязвенные и противогастритные средства, сочетающие свойства гастропротектора и антибактериального лекарственного средства. Комплексный механизм действия висмута трикалия дицитрата обеспечивает защиту слизистой оболочки от воздействия повреждающих факторов, способствует заживлению эрозий и язв, а антихеликобактерная активность позволяет воздействовать на инфекцию H. pylori [3].

Витридинол – отечественный препарат висмута трикалия дицитрата нового поколения [7] с улучшенным профилем эффективности и безопасности. В основу создания препарата легла уникальная запатентованная технология получения фармацевтической субстанции, обладающей более выраженным антибактериальным действием и улучшенным профилем безопасности за счет меньшего содержания примесей по сравнению с другими препаратами висмута трикалия дицитрата.

Разработкой препарата начали заниматься ученые из Института химии твердого тела и механохимии СО РАН при участии коллег из Института ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН еще в 1996 г. Результатом многолетнего труда явились фармацевтическая субстанция собственной разработки и регистрация в Государственном реестре лекарственных средств ее формулы в виде С12Н10BiK3O14, что соответствует висмута трикалия дицитрату [8].

Следующим этапом разработки стала организация производства полного цикла с особым акцентом на обеспечение безопасности. С этой целью на всех этапах производственного процесса организован постоянный контроль качества с применением инновационных технологий [9].

Хорошо известно, что соединения висмута нетоксичны, что объясняется их крайне низкой абсорбцией и биодоступностью [10]. Тем не менее разработчики препарата Витридинол улучшили профиль безопасности, добившись более низкого содержания потенциально опасных примесей солей тяжелых металлов и нитритов по сравнению с оригинальным препаратом [9]. Безопасность препарата была доказана результатами доклинических исследований [9]. Витридинол обладает улучшенным профилем антибактериального действия, так как благодаря высокой растворимости в воде ионы висмута легко проникают в слизистую оболочку желудка, оказывая бактерицидное действие на вегетативные и кокковые формы H. pylori, способствуя преодолению антибиотикорезистентности [10].

Клинические исследования препарата Витридинол проводили в Государственном институте лекарственных средств и надлежащих практик и на базе Новосибирского государственного медицинского университета. Помимо противомикробного эффекта Витридинол оказывает комплексное протективное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта:

• образует защитную пленку на поверхности язв и эрозий; 
• увеличивает синтез простагландина Е, образование слизи и секрецию гидрокарбоната; 
• стимулирует активность цитопротекторных механизмов; 
• повышает устойчивость слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта к воздействию пепсина, соляной кислоты, ферментов и солей желчных кислот; 
• способствует накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта.

Стоит подробнее остановиться на влиянии препаратов висмута на синтез простагландинов. Было показано, что после 3 недель лечения препаратами висмута концентрация простагландина Е₂ в слизистой оболочке желудка увеличивалась на 54%, а в слизистой ДПК – на 47%. Причем этот эффект наблюдался как у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями желудка, так и у добровольцев. Интересно, что препараты висмута стимулируют синтез простагландинов, а не их секрецию и этот процесс зависит от дозы препарата. Благодаря усилению синтеза простагландинов возрастает продукция бикарбонатов, играющих важнейшую роль в формировании защитного барьера слизистой оболочки желудка. Стоит заметить, что повышение синтеза простагландинов и секреции бикарбонатов на фоне применения препаратов висмута происходит одновременно, что указывает на возможное наличие прямого стимулирующего эффекта висмута на секрецию бикарбонатов. Кроме того, важным свойством висмутсодержащих препаратов является их способность подавлять активность пепсина, как в базальных условиях, так и при стимуляции пентагастрином [11].

Что касается образования защитной пленки на поверхности язв и эрозий, механизм этого явления исследован довольно хорошо. Когда препарат висмута попадает на поверхность, содержащую белок с определенными аминокислотными последовательностями, коллоидные частицы закрепляются на этой поверхности. Распределяясь по слизистой оболочке желудка, висмут формирует крупные комплексы в местах повреждений, что объясняется повышенным содержанием белков в этих зонах. Важно, что преципитация происходит в кислой среде: при рН ниже 5 (наиболее интенсивно при рН 3,5) образуются полимерные преципитаты оксихлорида и цитрата висмута. Так создается своеобразная пленка, сходная с пристеночной слизью, которая обладает высокой устойчивостью к воздействию соляной кислоты (HCl). Это укрепляет защитный барьер слизистой и способствует улучшению условий для регенерации в области повреждения. Формирование этой «защитной пленки» сопровождается:

• повышенной продукцией простагландинов и бикарбонатов (HCO₃⁻), что улучшает кровоснабжение в зоне повреждения; 
• активизацией факторов, регулирующих обновление клеток (таких как EGF и TGF) [11]. Препарат Витридинол доступен на рынке с 2018 г. и отпускается без рецепта по следующим показаниям: 
• язвенная болезнь желудка и ДПК в фазе обострения; 
• хронический гастрит в фазе обострения; 
• функциональная диспепсия; 
• синдром раздраженного кишечника, протекающий преимущественно с симптомами диареи [7].

За весь период применения в реальной клинической практике препарат продемонстрировал высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности.

Литература

1. Сергеева А.В., Шкарин В.В., Ковалишена О.В. Роль Helicobacter Pylori в комплексной коморбидности человека. Инфекция и иммунитет. 2022; 12 (1): 21–32. 
2. Бордин Д.С. Комплексный подход и анализ. Ошибки диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori. Медицинская газета. 2020; 21: 10–1. 
3. Москалев А.В. и др. Химико-фармакологическое исследование препаратов на основе висмута трикалия дицитрата. Эффективная фармакотерапия. 2016; 34: 34–47. 
4. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022; 0: 1–39. 
5. Шептулин А.А. Основные положения согласительного совещания «Маастрихт-VI» (2022) по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2022; 32 (5): 70–4. file:///C:/Users/Swarog%20NoteBook/Downloads/787-1973-1-PB.pdf 
6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Витридинол. ГРЛС, РУ № ЛП-002905 от 13.03.2020. 
7. Сибирские ученые разработали аналог эффективного лекарства против язвы. Издание Сибирского отделения Российской академии наук «Наука в Сибири». https://www.sbras.info/node/33531 
8. Юхин Ю.М., Найденко Е.С., Карпова Е.М. и др. Противоязвенный препарат на основе субстанции висмута(III) калия дицитрата. Тезисы доклада на НПК «Новые химикофармацевтические технологии», 2014 г. РХТУ им. Д.И. Менделеева. 
9. Оковитый С.В., Ивкин Д.Ю. Препараты висмута – фармакологические основы клинического эффекта. Лечащий врач. 2015; 10: 67–73. 
10. Алексеенко С.А., Агеева Е.А. Сравнительная оценка эффективности 10-дневных схем эрадикации Helicobacter pylori инфекции (тройной и тройной с добавлением висмута трикалия дицитрата). Дальневосточный медицинский журнал. 2019; 4: 62–5. 
11. Хомерики Н.М., Морозов И.А. Особенности цитопротекции в желудке и некоторые аспекты фармакологического действия препаратов висмута. Медицинский совет. 2017; 11: 112–9.

Барьерная функция кишечника в норме и патологии

Слизистая оболочка кишечника является барьером между содержимым просвета и подлежащими тканями желудочно-кишечного тракта. Муцин, секретируемый бокаловидными клетками, образует слой слизи, отделяющий бактерии и крупные частицы от эпителиального слоя. Эпителий регулирует парацеллюлярный транспорт воды и питательных веществ через ряд белков, образующих межклеточные плотные соединения, адгезионные соединения и десмосомы. Вместе эти белки составляют апикальный соединительный комплекс, который обеспечивает межклеточную связь и регулирует параклеточную проницаемость (рис. 1А). Белки плотных соединений (TJP) образуют сеть на апикальных концах эпителиальных клеток и включают окклюдины, клаудины и зонулин, ответственные за плотные соединения, а также молекулы адгезионных соединений. Эти белки играют ключевую роль в барьерной функции эпителия [2]. При воздействии неблагоприятных факторов их экспрессия и распределение могут меняться, что может приводить к повышенной проницаемости [3]. При выраженном повреждении эпителия и гибели клеток полная утрата плотных соединений создает условия для беспрепятственного проникновения больших молекул и даже бактерий в кровеносные и лимфатические микрососуды подслизистого слоя и далее в системный кровоток. Помимо этого в условиях открытых парацеллюлярных путей происходит повышенный трансклеточный транспорт – трансцитоз – посредством пассивной диффузии или путем эндоцитоза.

Рис. 1A. Барьерная функция кишечника в норме (адаптировано [2]).

• Наружный слой слизи (создает барьер между кишечным эпителием и кишечным содержимым).
• Эпителиальный барьер (на увеличенном изображении эпителиальных клеток показана структура апикального функционального комплекса, состоящего из плотных соединений, адгезионных соединений и десмосом. Эти белковые комплексы совместно регулируют проницаемость эпителия).
• Эпителиально-сосудистый барьер (каждая ворсинка имеет собственную сосудистую сеть, которая в норме не допускает проникновения кишечного содержимого в циркуляцию; эндотелий сосудов ворсинок также содержит плотные и адгезионные соединения, которые регулируют сосудистую проницаемость).

Нарушения барьерной функции происходит посредством множества механизмов, включая:

• уменьшение толщины слизи;
• усиление воспаления;
• снижение экспрессии и функции белков плотных соединений эпителия и эндотелия (рис. 1В) [2].

Рис. 1B. Механизм нарушения проницаемости кишечной стенки (адаптировано [2]).

Связь повышенной кишечной проницаемости с ССЗ

Нарушения кишечного барьера приводят к проникновению кишечных бактерий и антигенов в системный кровоток и системному воспалению. Было показано, что эти процессы происходят одновременно с развитием ССЗ, таких как атеросклероз, артериальная гипертензия и инфаркт миокарда.

Результаты недавних исследований показали, что передача воспалительных и окислительно-восстановительных сигналов может влиять на пути проницаемости и проявляться при ССЗ. Формируется порочный круг: воспаление способствует повышению проницаемости кишечной стенки, что, в сою очередь, приводит к системной активации воспалительных путей – толл-подобных рецепторов и воспалительных клеток [4, 5]. Сообщается также, что повышение Т-хелперов 17 (Th17) в кишечнике сопровождается повышенной проницаемостью и оказывает провоспалительное действие на отдаленные органы и ткани [6]. Активация этих путей и последующая продукция цитокинов приводят к дальнейшему усугублению барьерной дисфункции кишечника [7]. Согласно недавно полученным данным, в снижении функции плотных соединений и прямом повреждении эпителия желудочно-кишечного тракта участвует и окислительный стресс [8, 9]. Трансцеллюлярные пути могут стимулироваться провоспалительными цитокинами, в частности фактором некроза опухоли α и интерфероном γ, активность которых обычно повышена при ССЗ [10].

Хотя ключевая роль в проницаемости кишечной стенки принадлежит кишечному эпителию, движение бактерий в системный кровоток происходит «на улице с двусторонним движением», в котором участвует эндотелий сосудов. Эндотелий, как структура кишечно-сосудистого барьера, имеет собственные плотные и адгезионные соединения (см. рис. 1А и В). Предполагается, что на ранних стадиях таких ССЗ, как атеросклероз и артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция может начинать формироваться именно в структурах кишечно-сосудистого барьера. Недавнее исследование показало повышенную проницаемость эпителия кишечника и кишечно-сосудистого барьера у пациентов с сахарным диабетом [11].

Принимая во внимание тот факт, что повышение кишечной проницаемости предшествует обнаруживаемым изменениям в микробиоме и является общей отправной точкой для развития многих патологических состояний, усиление барьерной функции кишечника становится привлекательной терапевтической стратегией.

У пожилых людей чаще наблюдаются сопутствующие заболевания, полипрагмазия, снижение активности. На фоне прогрессивного усугубления инсулинорезистентности развиваются микрососудистые осложнения. СД у пожилых часто сопутствуют:

• депрессия;
• когнитивные нарушения;
• недержание мочи;
• травмирующие падения;
• нарушение зрения;
• болевой синдром [2].

Общие принципы терапии этой группы пациентов, представленные в обновленных рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE, 2023), включают:

• модификацию образа жизни;
• достижение оптимальной массы тела;
• простоту применения;
• индивидуализацию целевых показателей гликемии;
• недопущение гипогликемии;
• лечение сопутствующих заболеваний – ожирения, дислипидемии и артериальной гипертензии [2].

Изменение образа жизни является основой терапии СД 2 и включает борьбу с адинамией, посильные физические нагрузки, например ходьбу, следование принципам здорового питания с использованием диеты с низким содержанием жиров, особенно животного происхождения, ограничением быстрых углеводов и акцентом на продукты, богатые растительной клетчаткой. Модификация образа жизни также предусматривает устранение нарушений сна и депрессии. Пациентам следует поддерживать оптимальную массу тела, поскольку избыточный вес усугубляет резистентность к инсулину, а недостаточный вес связан с саркопенией и общей слабостью.

При выборе антигипергликемической терапии должны учитываться целевые показатели гликемии, атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз, застойная сердечная недостаточность), хроническая болезнь почек, избыточная масса тела/ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени [3].

С возрастом люди становятся более восприимчивыми к гипогликемии, у них тяжелее протекают побочные эффекты проводимой терапии. Целевые показатели гликемии у пожилых могут быть менее строгими, их уровни необходимо сопоставлять с возрастными рисками. Международная федерация диабета пожилым пациентам с полиморбидностью и полипрагмазией, когнитивными нарушениями и сниженной функциональной активностью рекомендует целевой показатель A1C в пределах 7,0–8,0% и даже 8,5% для пожилых с выраженной слабостью и/или деменцией [4]. Снижение интенсивности гипогликемической терапии у пожилых пациентов с множественными сопутствующими хроническими заболеваниями, когнитивными нарушениями и функциональной зависимостью рекомендует и Американская диабетическая ассоциация – ADA (2023 г.), которая в качестве одного из способов упрощения режима базального инсулина предлагает перенос времени введения инсулина с ночного на утреннее [5].

Другие стратегии упрощения, предложенные ADA, включают снижение дозы прандиального инсулина на 50% и добавление неинсулинового препарата для пациентов, которые используют дозы инсулина >10 единиц/введение. Доза прандиального инсулина может быть уменьшена при назначении неинсулинового препарата с эскалацией дозы с целью полной отмены прандиального инсулина. Однако если прандиальный инсулин применяют в дозе менее 10 единиц/введение, прием прандиального инсулина можно прекратить и добавить неинсулиновые препараты без титрования. Если используется смешанный инсулин, для упрощения пациент может использовать 70% общей дозы в качестве базальной только утром. Базальный инсулин может быть безопаснее, чем базальный/болюсный режим или режим смешанного инсулина в отношении гипогликемии. Метформин является препаратом 1-й линии для лечения СД 2 у пожилых, так как ассоциируется с низким риском гипогликемии [5].

Применять производные сульфонилмочевины у пожилых следует с осторожностью из-за риска гипогликемии и побочных эффектов. Все производные сульфонилмочевины метаболизируются в печени, и их следует избегать при активном заболевании печени и выраженных функциональных нарушениях. Глибурид и его активные метаболиты выводятся почками, поэтому их нельзя назначать пациентам с заболеваниями почек, поскольку это может привести к глубокой и продолжительной гипогликемии. Глипизид имеет неактивные метаболиты, а глимепирид выводится через желчевыводящую систему и, следовательно, может быть более безопасным для пациентов с почечной недостаточностью [6].

Помимо гипогликемии к побочным эффектам препаратов сульфонилмочевины относится увеличение массы тела, которое в большей степени характерно для глибурида, поэтому для лиц в возрасте старше 65 лет предпочтительнее назначать глипизид или глимепирид. При появлении эпизодов гипогликемии препараты сульфонилмочевины можно заменить на средства, стимулирующие секрецию инсулина короткого действия (меглитинид) или ингибиторы дипептидилпептидазы (ДПП-4). Лечение ингибиторами ДПП-4 обеспечивает такой же гликемический контроль, как и препаратами сульфонилмочевины, с меньшей вероятностью развития гипогликемии и увеличением массы тела у пожилых пациентов.

Неотъемлемой составляющей лечения СД 2 независимо от возраста пациента является контроль негликемических факторов сердечно-сосудистого риска:

• повышенного артериального давления;
• гиперхолестеринемии;
• дислипидемии.

У пожилых людей липидоснижающую терапию следует подбирать индивидуально с учетом продолжительности жизни и переносимости [5]. При этом важно учитывать потенциальные взаимодействия метформина с препаратами других фармацевтических групп. Необходимо помнить, что амлодипин и L-тироксин снижают эффективность метформина, поэтому отмена этих препаратов у пациентов, применяющих метформин, может привести к гипогликемии. Эналаприл, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, напротив, усиливает гипогликемический эффект метформина.

Предпочтительными антигипергликемическими препаратами для пожилых являются метформин и ингибиторы ДПП-4 вследствие низкого уровня побочных эффектов и минимального риска гипогликемии.

Клинически СПКЯ проявляется триадой признаков, включающих:

• нарушение овуляции;
• гиперандрогению;
• поликистозное изменение яичников [1, 4].

Часто СПКЯ сопутствуют метаболические нарушения, включая ожирение, резистентность к инсулину, диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания, т.е. весь «букет нарушений», составляющий метаболический синдром и его осложнения [5].

Это обстоятельство, а также гетерогенность проявлений СПКЯ у разных женщин побудили клиницистов выделить 4 фенотипа СПКЯ.

• ановуляторный: полное отсутствие овуляции на фоне гиперандрогенемии;
• классический: присутствуют расстройства овуляции, гиперандрогения, а также характерные визуальные признаки (на УЗИ фолликулы выглядят как кисты, но истинными кистами не являются);
• неандрогенный: на фоне отсутствующей овуляции и визуально определяемых кистозных изменений яичников отсутствует лабораторное подтверждение гиперандрогении.
• Овуляторный: яйцеклетки созревают на фоне визуальных и лабораторных данных СПКЯ [1, 6, 7].

Согласно другой классификации, основанной на доминирующей клинической картине, выделяют другие 3 варианта:

• Репродуктивный: превалируют расстройства репродуктивной функции – бесплодие.
• Гиперандрогенный: на первый план выходят косметические и эстетические проблемы (рост волос по мужскому типу, угревая сыпь и другие нарушения со стороны кожи).
• Метаболический: характеризуется нарушением углеводного и жирового обмена [1, 6].

Согласно обновленным Роттердамским критериям, диагноз СПКЯ подтверждается на основании как минимум 2 из 3 критериев: овуляторная дисфункция в виде нерегулярных менструаций, клинически и лабораторно доказанная гиперандрогения, множественные фолликулы в яичниках, выявленные при УЗИ органов малого таза (симптом нитки жемчуга – располагающиеся по периферии яичника фолликулярные кисты), или повышение уровня антимюллерова гормона как альтернатива результатам УЗИ, что отражено в обновленных рекомендациях Международного руководства по диагностике и лечению СПКЯ – 2023 [7, 8].

Целью лечения СПКЯ является коррекция гормональных и метаболических нарушений и уменьшение рисков, связанных с избытком эстрогенов (гиперплазии эндометрия) и андрогенов (диабет, сердечно-сосудистые заболевания). В связи с тем, что пациентки с СПКЯ относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома обструктивного апноэ сна, злокачественных новообразований, психологических нарушений (депрессия и тревожность), а также имеют высокий риск неблагоприятных исходов беременности, терапевтические подходы к ним должны быть мультидисциплинарными и индивидуализированными и зависеть от фенотипического варианта заболевания [6–8].

Женщины с метаболическим фенотипом с избыточной массой тела предварительно проходят комплекс мероприятий по модификации образа жизни, прежде всего направленных на снижение массы тела. Изменение образа жизни, включающее соблюдение низкокалорийной диеты на фоне адекватных физических нагрузок, отказ от вредных привычек – курения и употребления алкоголя, позволяет устранить большинство симптомов метаболического синдрома. Уменьшение массы тела на 5–10% в течение полугода уже приводит к заметному клиническому улучшению [6]. При выявлении толерантности к инсулину используют гипогликемические препараты, например, метформин. Здоровый образ жизни остается жизненно важным на протяжении всей жизни пациентки с СПКЯ, при этом основное внимание уделяется профилактике увеличения массы тела и, если необходимо, применяют препараты, направленные на снижение массы тела, и даже бариатрическую хирургию, с учетом баланса потенциальной пользы и побочных эффектов [7, 8].

Целью фармакотерапии пациенток с ановуляторным и классическим фенотипами СПКЯ, у которых на передний план выходят нарушения менструального цикла и гиперандрогения, являются восстановление овариального цикла и репродуктивной функции, устранение гирсутизма и акне и других клинических проявлений гиперандрогении. Препаратами 1-й линии терапии у этих пациенток являются комбинированные оральные контрацептивы. Комбинированные оральные контрацептивы подавляют секрецию лютеинизирующего гормона и овариальных андрогенов.

Женщинам с гиперандрогенным фенотипом для уменьшения количества волос рекомендуется лазерная терапия, а антиандрогены применяют только в случаях, когда другие методы лечения неэффективны или противопоказаны [7, 8].

Пациенткам с ановуляторным бесплодием назначают индукторы овуляции. Согласно обновленному международному руководству по диагностике и лечению СПКЯ, 1-й линией фармакотерапии бесплодия является летрозол, а в качестве 2-й линии рекомендуется кломифен в монотерапии или в комбинации с метформином, гонадотропинами или хирургическим вмешательством на яичниках [7, 8].

Летрозол – ингибитор ароматазы, фермента, участвующего в преобразовании андрогенов, синтезируемых надпочечниками (андростендиона и тестостерона), в эстрогены (эстрон и эстрадиол). Однако в настоящее время летрозол не зарегистрирован как индуктор овуляции в большинстве стран, включая Российскую Федерацию, но в реальной клинической практике в ряде стран его часто применяют «off-label». В России 1-й линией фармакотерапии остается кломифен [6].

При неэффективности фармакотерапии прибегают к хирургическим (лапароскопическим) вмешательствам, чаще всего используют малоинвазивную методику – дриллинг яичников. Суть метода состоит в создании посредством лазера точечных отверстий в утолщенной оболочке яичников, что обеспечивает условия беспрепятственного выхода яйцеклетки и таким образом повышает вероятность ее оплодотворения [9]. Вероятность наступления нормальной беременности у женщин, прошедших эту процедуру, составляет 60–61% [8, 9]. Результаты нескольких исследований показали, что эффективность этого малоинвазивного метода выше у женщин, не имеющих избыточной массы тела или ожирения [10].

При неэффективности всех перечисленных методов рекомендовано переходить к 3-й линии терапии – экстракорпоральному оплодотворению [1, 6–8].

Когнитивные нарушения, не достигшие уровня деменции, классифицируют на субъективное когнитивное снижение (СКС), легкие когнитивные расстройства (ЛКР) и умеренные когнитивные расстройства (УКР).

Для СКС международная группа экспертов предложила следующие диагностические критерии:

• жалобы на стойкое по сравнению с исходным уровнем ухудшение умственных способностей, возникшее без видимой причины;
• отсутствие каких-либо отклонений от возрастной нормы по данным когнитивных тестов, используемых для диагностики болезни Альцгеймера (БА) и других форм деменции;
• когнитивные жалобы не связаны с каким-либо установленным неврологическим или психиатрическим заболеванием или интоксикацией [3].

Принято считать, что СКС представляет собой начальные проявления патологии, когда симптоматику крайне трудно объективизировать [4].

ЛКР могут быть результатом естественного процесса старения мозга и не являются продромальной стадией дементирующего процесса. Клинически ЛКР проявляются в замедлении психомоторных реакций и увеличении времени выполнения нейропсихологических тестов. Данные нарушения могут быть выявлены только при проведении специальных тестов, подразумевающих контроль времени выполнения. Для достоверной диагностики таких изменений оптимально проведение консультации медицинского психолога или полноценного нейропсихологического обследования неврологом.

Учеными Российского общества неврологов предложены следующие критерии ЛКР:

• снижение когнитивных способностей по сравнению со средним возрастным и образовательным уровнем, которое может иметь отражение в жалобах пациента или не осознаваться субъективно;
• отсутствие изменений интегральных показателей когнитивных функций по данным общих скрининговых шкал, например краткой шкалы оценки психического статуса;
• отсутствие каких-либо нарушений или трудностей повседневного функционирования;
• выявление легких изменений по ряду тестов, указывающих на дизрегуляторную дисфункцию, при расширенном нейропсихологическом исследовании [4].

Поддержание адекватного уровня физической и умственной активности, избегание социальной изоляции являются достаточными профилактическими мерами [5].

Вопрос о том, являются ли СКС и ЛКР стадиями единого патологического процесса или относительно самостоятельными формами «доумеренного» когнитивного снижения, остается открытым [2].

По данным многолетних наблюдений, СКС предшествует развитию БА [6]. Более того, применение современных методов нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография) и лабораторных исследований – определение в цереброспинальной жидкости β-амилоида и таупротеина – показывают характерные для БА изменения у части больных с СКС [7]. Собственно, выделение СКС предложено в первую очередь для максимально раннего выявления патологического процесса, лежащего в основе БА.

Синдром УКР был выделен в начале нулевых как следующий за ЛКР этап прогрессирования болезни. В отличие от ЛКР синдром УКР представляет собой ухудшение интеллектуальных способностей, которое выходит за рамки естественного возрастного когнитивного снижения, а также сопровождается активными жалобами самого пациента или членов его семьи на снижение памяти или ухудшение других когнитивных функций, но опять-таки не приводит к нарушению повседневной жизнедеятельности.

Согласно Руководству по диагностике и статистическому учету психических расстройств Американской ассоциации психиатров (DSM-V), критерии умеренного когнитивного расстройства включают:

• небольшое снижение по сравнению с прежним уровнем одной или нескольких когнитивных функций (внимание, управляющие функции, память, речь, праксис, гнозис, социальный интеллект), которое подтверждается:
  • жалобами пациента;
  • информацией от третьих лиц, включая лечащего врача;
  • стандартизированными нейропсихологическими тестами или другими методами количественной клинической оценки;
• когнитивные расстройства не лишают пациента независимости в повседневной деятельности (в том числе в комплексных ее видах, например, при осуществлении финансовых операций или приеме лекарств), но повседневная деятельность может требовать от него более значительных усилий, чем раньше, или применения специальных стратегий преодоления возникающих трудностей;
• когнитивные расстройства не связаны с другими психическими расстройствами [8].

В целом УКР является полиэтиологическим синдромом и требует комплексной оценки состояния пациента. Наиболее частой причиной УКР является нейродегенеративный процесс, впоследствии приводящий к БА. На втором месте по частоте причин УКР стоит сосудистая патология. Согласно рекомендациям Национального института по проблемам старения и Альцгеймеровской ассоциации, в том случае, если УКР является продромальной стадией БА, своевременная его терапия может на 50% замедлить прогрессирование БА [9].

В 2016 г. R. Peterson и соавт. предложили схему диагностики УКР, которая включает установление синдрома УКР согласно указанным клиническим критериям, нейропсихологическое тестирование, исключение внешних причин развития когнитивных нарушений, исследование биомаркеров альцгеймеровского процесса, таких как β-амилоид, тау-протеин в спинномозговой жидкости, данные функциональной магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии, а также оценку генетический предрасположенности к БА [10].

К сожалению, до настоящего времени не разработано методов лечения, позволяющих остановить течение деменции. В то же время терапия ЛКР и УКР, направленная на коррекцию когнитивных и аффективных нарушений и улучшение качества жизни пациентов, может предупредить или замедлить развитие деменции. Приоритетным направлением лечения недементных когнитивных нарушений является нейропротективная терапия [2].

Ключеваая роль в патогенезе крапивницы принадлежит тучным клеткам. Гистамин и другие медиаторы, высвобождаемые активированными тучными клетками кожи, вызывают активацию сенсорных нервов, расширение сосудов и экстравазацию плазмы, что сопровождается нестерпимым зудом.

В настоящее время выделено два эндотипа ХСК: аутоиммунный тип I и аутоиммунный тип IIb. Аутоаллергический тип I управляется иммуноглобулином (Ig) E к аутоаллергенам, а в патогенезе аутоиммунного типа IIb главенствующая роль принадлежит аутоантителам IgG против IgE и его высокоаффинного рецептора (FcεRI), экспрессирующего на поверхности тучных клеток. При обоих эндотипах реализуется механизм активации тучных клеток, приводящий к их дегрануляции (см. рисунок) [4].

Механизм активации тучных клеток (адаптировано с использованием статьи M. Maurer и соавт. [4]).

Крапивница может возникать как одно из клинических проявлений других заболеваний – уртикарного васкулита; анафилаксии, индуцируемой физической нагрузкой; аутовоспалительных синдромов; мастоцитоза; брадикинин-опосредованного ангионевротического отека, в том числе наследственного ангионевротического отека. Поэтому дифференциальная диагностика ХСК и ХИнК предусматривает проведение тщательного обследования для исключения заболеваний, клиническим симптомом которых могут быть волдыри, ангионевротический отек или их сочетание [4].

Алгоритм ведения пациентов с ХСК

Международные и отечественные руководства по ведению пациентов с ХСК предлагают ступенчатый подход к фармакотерапии ХСК.

Общий подход в ведении пациентов с ХСК складывается из трех основных этапов, составляющих замкнутую последовательность в виде спирали: оценка → действия → коррекция [4–6].

Оценка пациента врачом: постановка диагноза, определение коморбидности, тяжести течения ХСК, предпочтения пациента, нежелательные побочные эффекты медикаментозной терапии.

Действия врача: изменение терапии и лечение сопутствующих заболеваний, применение немедикаментозных методов лечения ХСК, обучение пациента.

Коррекция терапии: при неадекватном контроле симптомов – увеличение объема медикаментозной терапии – подъем на следующую ступень вверх; при полном контроле симптомов в течение 3–6 мес – снижение объема медикаментозной терапии – переход на ступень вниз; при развитии значимых побочных эффектов – замена препаратов или схемы фармакотерапии.

Решение повышать (step up), или понижать (step down), или оставлять без изменений назначенную терапию клиницисты принимают на основании балльных оценок теста контроля над симптомами крапивницы (Urticaria Control Test – UCT) и теста контроля над симптомами ангионевротического отека (Angioedema Control Test – AECT). Балльная оценка по шкале UCT в пределах 12–16 баллов отражает хорошо контролируемое заболевание. Если симптомы ХСК отсутствуют в течение 3-6 мес (балл UCT=16), объем терапии снижают посредством уменьшения дозы и/или увеличения интервалов (step down). При UCT<12 в течение 3 мес объем терапии повышают (step up). Оценка 10 баллов и выше по тесту AECT отражает хороший уровень контроля ХСК с ангиоотеком [4, 5].

В современный арсенал медикаментозной терапии входят неседативные антигистаминные препараты II поколения (H1-АГП II) и омализумаб [4–6]. Положения обновленных рекомендаций по фармакотерапии ХСК Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI) в основном соответствуют российским рекомендациям и рекомендациям Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (EAAC):

1. Препараты 1-й линии – H1-АГП II.
2. В случае недостаточного контроля симптомов ХСК добавляют омализумаб.
3. Системные кортикостероиды рекомендуется применять только с целью краткосрочного воздействия.
4. При рефрактерной форме ХСК, не поддающейся лечению перечисленными методами, в качестве дополнительной терапии возможно применение циклоспорина А [4–6].

В то же время рекомендации AAAAI имеют некоторые отступления:

1. В случае недостаточного контроля ХСК посредством H1-АГП II, AAAAI, как и европейские научные общества, не рекомендует одновременное применение разных H1-АГП II, признавая отсутствие доказательств высокого уровня, подтверждающих терапевтическую эффективность такой комбинации. В то же время AAAAI допускает достаточно распространенную в США практику назначения фексофенадина (180 мг) по утрам в сочетании с цетиризином (10 мг) на ночь, основываясь на доказанной эффективности такой комбинации.

2. AAAAI также не рекомендует Н2-АГП и антилейкотриеновые лекарственные препараты в качестве дополнительной терапии к H1-АГП II, так как доказательства, подтверждающие терапевтическую эффективность этих препаратов, низкого качества. Но поскольку Н2-АГП и антилейкотриеновые препараты характеризуются низкой частотой нежелательных реакций и, как правило, доступны по цене, AAAAI считает целесообразным рекомендовать комбинацию H1-АГП и H2-АГП, а также монтелукаст в качестве дополнительной терапии [4].

Антигистаминные препараты II поколения и омализумаб являются единственными зарегистрированными в настоящее время препаратами для лечения ХСК. Но исследователи весьма оптимистично оценивают будущее разработок новых лекарственных препаратов для лечения ХСК, так как уже сегодня проходят научные изыскания с использованием нескольких инновационных стратегий.