Лечение острого лимфобластного лейкоза: взгляд сквозь призму молекулярной диагностики
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным типом злокачественной патологии детского возраста, составляющей около трети всех случаев детской онкологии. Несмотря на достигнутые за последние десятилетия успехи в лечении ОЛЛ, обусловленные усовершенствованием схем терапии и внедрением молекулярно-биологических методов диагностики, терапия пациентов с определенными генетическими подгруппами остается сложной задачей, особенно в случаях рецидивирующего заболевания, когда частота мутаций увеличивается, приводя к появлению клональных вариантов, устойчивых к стандартной химиотерапии [1, 2].
Современная диагностика и терапия ОЛЛ основываются на глубоком изучении генома опухолевых клеток пациента. Технология высокопроизводительного секвенирования позволяет выявлять специфические генетические изменения, такие как точечные мутации, делеции, транслокации и фьюжн-гены, определяющие клинический исход и эффективность лечения. Этот подход позволяет создавать персонифицированные схемы терапии, направленные на специфические молекулярные мишени [1, 2].
В рамках венгро-голландского исследования были проведены широкомасштабные анализы образцов биоптатов костного мозга, периферической крови, лимфатических узлов и плевральной жидкости, полученных от 192 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет с диагнозом «острый лимфобластный лейкоз». В данном исследовании использовались различные аналитические методы, включая мультиплексную лигатурно-зависимую амплификацию (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA), цифровую MLPA (digital MLPA, dMLPA), таргетированное секвенирование ДНК и РНК, а также гибридизационное секвенирование транскриптома (RNA-seq) [2].
Анализ выявил ряд ключевых генетических изменений, характерных для различных типов ОЛЛ, и определил прогностически значимые биомаркеры, способные повлиять на выбор терапевтического подхода. Например, среди пациентов с В-клеточным ОЛЛ преобладали мутации сигнального пути RAS (NRAS, KRAS, PTPN11, FLT3), тогда как у пациентов с Т-клеточным ОЛЛ чаще встречались мутации в генах NOTCH1, PHF6, PTEN и WT1. Средний уровень мутационной нагрузки был значительно выше у пациентов с Т-клеточной формой заболевания [2].
Кроме того, исследование выявило редкие мутации, ранее не представленные в базах данных, которые могут играть ключевую роль в патогенезе опухоли. Частота различных типов мутаций выглядела следующим образом:
Генетические нарушения, выявленные в ходе исследования, включали как известные, так и новые варианты, характерные для отдельных подгрупп ОЛЛ. Наличие фузионных генов, таких как ETV6-RUNX1, ассоциировалось с лучшим прогнозом, тогда как потери генов CDKN2A/B, PAX5 и IKZF1 были связаны с худшим течением заболевания [2].
Одной из главных целей исследования было установление взаимосвязи между степенью экспрессии гена PAX3-FOXO1 и клиническим исходом заболевания, что подтвердило важность этого генетического параметра в выборе индивидуальной терапии. Отдельное внимание уделялось новому классу фьюжн-генов, вовлеченных в патогенез заболевания, включая комбинации с JAK2, KMT2A, PAX5, RUNX1 и NOTCH1. Эти результаты подчеркивают сложность процесса канцерогенеза и открывают перспективы для разработки таргетных препаратов [2].
Высокочастотные мутации в гене TP53 были обнаружены с частотой 15–20%, что значительно повышало риск неблагоприятных исходов и рецидива заболевания. Эти данные совпадают с результатами предыдущих исследований, показавших, что наличие мутаций TP53 приводит к значительному снижению показателей общей выживаемости [2].
Таким образом, современный подход к диагностике и лечению ОЛЛ предполагает обязательное включение молекулярно-генетических исследований в стандартный алгоритм ведения пациентов. Комплексный подход, основанный на сочетании анализа ДНК и РНК, позволяет глубже понять механизмы развития различных форм ОЛЛ и разработать стратегии раннего выявления и профилактики рецидивов. Молекулярная биология открывает перспективы для разработки новых лекарственных препаратов, специфически устраняющих генетические дефекты, лежащие в основе заболевания [2, 3].
Литература
1. Gianni F, Belver L, Ferrando A. The Genetics and Mechanisms of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020 Mar 2; 10 (3): a035246. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a035246. PMID: 31570389; PMCID: PMC7050584.
2. Péterffy B, Krizsán S, Egyed B et al. Molecular Profiling Reveals Novel Gene Fusions and Genetic Markers for Refined Patient Stratification in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Mod Pathol. 2025 Jun; 38 (6): 100741.
3. Hoelzer D. Personalized medicine in adult acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2015 Jul; 100 (7): 855-8. https://doi.org/10.3324/haematol.2015.127837. PMID: 26130512; PMCID: PMC4486219.
