Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным типом злокачественной патологии детского возраста, составляющей около трети всех случаев детской онкологии. Несмотря на достигнутые за последние десятилетия успехи в лечении ОЛЛ, обусловленные усовершенствованием схем терапии и внедрением молекулярно-биологических методов диагностики, терапия пациентов с определенными генетическими подгруппами остается сложной задачей, особенно в случаях рецидивирующего заболевания, когда частота мутаций увеличивается, приводя к появлению клональных вариантов, устойчивых к стандартной химиотерапии [1, 2].
Современная диагностика и терапия ОЛЛ основываются на глубоком изучении генома опухолевых клеток пациента. Технология высокопроизводительного секвенирования позволяет выявлять специфические генетические изменения, такие как точечные мутации, делеции, транслокации и фьюжн-гены, определяющие клинический исход и эффективность лечения. Этот подход позволяет создавать персонифицированные схемы терапии, направленные на специфические молекулярные мишени [1, 2].
В рамках венгро-голландского исследования были проведены широкомасштабные анализы образцов биоптатов костного мозга, периферической крови, лимфатических узлов и плевральной жидкости, полученных от 192 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет с диагнозом «острый лимфобластный лейкоз». В данном исследовании использовались различные аналитические методы, включая мультиплексную лигатурно-зависимую амплификацию (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA), цифровую MLPA (digital MLPA, dMLPA), таргетированное секвенирование ДНК и РНК, а также гибридизационное секвенирование транскриптома (RNA-seq) [2].
Анализ выявил ряд ключевых генетических изменений, характерных для различных типов ОЛЛ, и определил прогностически значимые биомаркеры, способные повлиять на выбор терапевтического подхода. Например, среди пациентов с В-клеточным ОЛЛ преобладали мутации сигнального пути RAS (NRAS, KRAS, PTPN11, FLT3), тогда как у пациентов с Т-клеточным ОЛЛ чаще встречались мутации в генах NOTCH1, PHF6, PTEN и WT1. Средний уровень мутационной нагрузки был значительно выше у пациентов с Т-клеточной формой заболевания [2].
Кроме того, исследование выявило редкие мутации, ранее не представленные в базах данных, которые могут играть ключевую роль в патогенезе опухоли. Частота различных типов мутаций выглядела следующим образом:
Генетические нарушения, выявленные в ходе исследования, включали как известные, так и новые варианты, характерные для отдельных подгрупп ОЛЛ. Наличие фузионных генов, таких как ETV6-RUNX1, ассоциировалось с лучшим прогнозом, тогда как потери генов CDKN2A/B, PAX5 и IKZF1 были связаны с худшим течением заболевания [2].
Одной из главных целей исследования было установление взаимосвязи между степенью экспрессии гена PAX3-FOXO1 и клиническим исходом заболевания, что подтвердило важность этого генетического параметра в выборе индивидуальной терапии. Отдельное внимание уделялось новому классу фьюжн-генов, вовлеченных в патогенез заболевания, включая комбинации с JAK2, KMT2A, PAX5, RUNX1 и NOTCH1. Эти результаты подчеркивают сложность процесса канцерогенеза и открывают перспективы для разработки таргетных препаратов [2].
Высокочастотные мутации в гене TP53 были обнаружены с частотой 15–20%, что значительно повышало риск неблагоприятных исходов и рецидива заболевания. Эти данные совпадают с результатами предыдущих исследований, показавших, что наличие мутаций TP53 приводит к значительному снижению показателей общей выживаемости [2].
Таким образом, современный подход к диагностике и лечению ОЛЛ предполагает обязательное включение молекулярно-генетических исследований в стандартный алгоритм ведения пациентов. Комплексный подход, основанный на сочетании анализа ДНК и РНК, позволяет глубже понять механизмы развития различных форм ОЛЛ и разработать стратегии раннего выявления и профилактики рецидивов. Молекулярная биология открывает перспективы для разработки новых лекарственных препаратов, специфически устраняющих генетические дефекты, лежащие в основе заболевания [2, 3].
Литература
1. Gianni F, Belver L, Ferrando A. The Genetics and Mechanisms of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020 Mar 2; 10 (3): a035246. DOI: 10.1101/cshperspect.a035246. PMID: 31570389; PMCID: PMC7050584.
2. Péterffy B, Krizsán S, Egyed B et al. Molecular Profiling Reveals Novel Gene Fusions and Genetic Markers for Refined Patient Stratification in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Mod Pathol. 2025 Jun; 38 (6): 100741. DOI: 10.1016/j.modpat.2025.100741. Epub 2025 Feb 24. PMID: 40010436.
3. Hoelzer D. Personalized medicine in adult acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2015 Jul; 100 (7): 855-8. DOI: 10.3324/haematol.2015.127837. PMID: 26130512; PMCID: PMC4486219.
