В 1858 г., более полутора веков назад, известный ученый-патолог и реформатор Рудольф Вирхов сообщил о наличии воспалительного компонента в атеросклеротических бляшках. Профессор Вирхов назвал это заболевание «деформирующим эндоартериитом» – воспалением внутренней оболочки артерии, которое деформирует ее. Несмотря на это, на протяжении десятилетий атеросклероз рассматривали преимущественно как липидную болезнь. Затем более трех десятилетий назад американский патолог Рассел Росс выдвинул гипотезу «реакции на повреждение», предполагающую тесное взаимодействие между липопротеинами и иммунным клеточным ответом внутри артериальной стенки как основной триггер инициирования атеросклеротических бляшек и характеризующую атеросклероз как «воспалительное заболевание».
Накопленные с тех пор данные убедительно свидетельствуют: воспаление не просто сопутствует атеросклеротическому процессу, но активно участвует в его инициации, прогрессировании и дестабилизации бляшки. Сегодня, когда большинство пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) получают интенсивную гиполипидемическую терапию, «остаточный воспалительный риск» оказался не менее значимым предиктором неблагоприятных событий, чем остаточный холестериновый риск. Вопрос о том, как и чем этот риск лечить, остается дискуссионным.
Доказательства в пользу роли воспаления
Патофизиологическая концепция атеросклероза как хронического воспалительного заболевания имеет прочный биологический фундамент. Центральным элементом является активация инфламмасомы NLRP3, которая запускает каскад интерлейкин (ИЛ)-1β → ИЛ-6 → С-реактивный белок (СРБ). Окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) активируют макрофаги, стимулируют выброс провоспалительных цитокинов и ускоряют формирование пенистых клеток. Нарушение гематоэнцефалического барьера после инсульта или эндотелиальная дисфункция при атеросклерозе поддерживают хроническое субклиническое воспаление.
Эпидемиологические данные последовательно подтверждают эту концепцию. В крупном объединенном анализе трех рандомизированных исследований PROMINENT, REDUCE-IT и STRENGTH (n=31 245) P.M. Ridker и соавт. продемонстрировали, что среди пациентов, уже получающих статины в соответствии с рекомендациями, воспаление, оцениваемое по уровню высокочувствительного СРБ (вч-СРБ), является более мощным предиктором сердечно-сосудистой смерти и смертности от всех причин, чем уровень холестерина (ХС) ЛПНП. Пациенты с высоким вч-СРБ (≥2 мг/л) и низким ХС ЛПНП имели достоверно более высокий риск неблагоприятных событий, чем пациенты с низким вч-СРБ и высоким ХС ЛПНП [1].
Принципиальным доказательством концепции стало исследование CANTOS: у 10 061 пациента с перенесенным ИМ и вч-СРБ ≥2 мг/л канакинумаб – моноклональное антитело к ИЛ-1β – снижал частоту рецидивирующих сердечно-сосудистых событий независимо от уровня липидов. При этом у пациентов, достигших снижения ИЛ-6 ниже медианы (1,65 нг/л), наблюдалось снижение крупных неблагоприятных сердечно‑сосудистых событий (MACE) на 32%, сердечно-сосудистой смертности на 52% и смертности от всех причин на 48% [2]. Эти данные впервые доказали причинно-следственную связь между воспалением и атеросклерозом у человека.
Колхицин: неоднозначная история успеха
Несмотря на убедительные биологические и эпидемиологические данные, перенос концепции в клиническую практику оказался непростым. На волне воспалительной теории атеросклероза объектом масштабных клинических испытаний стал один из старейших противовоспалительных препаратов – колхицин. В исследовании 2019 г. COLCOT (n=4745) он продемонстрировал снижение первичной конечной точки на 23% (HR 0,77; 95% ДИ 0,61–0,96) у пациентов с недавним ИМ. В 2020 г. в LoDoCo2 (n=5522) показал снижение MACE на 31% у пациентов с хронической ИБС. На основании этих данных в июне 2023 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрила колхицин 0,5 мг/сут для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а эксперты Европейского общества кардиологов (ESC) включили его в Руководство 2024 по хроническим коронарным синдромам с рекомендацией класса IIa [3].
Однако ситуация осложнилась после публикации результатов крупного исследования CLEAR-SYNERGY (n=7062), в котором колхицин 0,5 мг/сут, назначенный пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) в момент госпитализации, не продемонстрировал значимого снижения первичной конечной точки [4]. Нейтральный результат объясняют рядом факторов: острая фаза воспаления при ИМпST настолько выражена, что антинейтрофильный эффект колхицина может быть недостаточным; высокая частота отмены препарата; значительное влияние пандемии COVID-19 на набор и наблюдение пациентов.
Исследование CONVINCE (n=3154) при ишемическом инсульте также не достигло первичной конечной точки, хотя колхицин достоверно снижал вч-СРБ на протяжении всего наблюдения [5]. В метаанализе 8 рандомизированных клинических исследований (n=12 151) колхицин снижал риск первичной композитной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) с ОШ 0,70 (95% ДИ 0,60–0,83), однако продемонстрировал увеличение некардиоваскулярной смертности. Таким образом, история колхицина при атеросклерозе – не провал противовоспалительной гипотезы, а свидетельство ее контекстуальной зависимости: эффективность определяется типом пациента, временем назначения и продолжительностью терапии.
Доводы скептиков
Ряд аргументов ставит под сомнение воспаление как универсальную мишень в борьбе с атеросклерозом. Во-первых, вч-СРБ – неспецифический маркер, отражающий системное воспаление различной этиологии, что затрудняет идентификацию «атеросклеротического» воспаления. Во-вторых, более широкое иммуносупрессивное действие препаратов сопряжено с риском инфекций: в CANTOS фатальные инфекции наблюдались чаще в группе канакинумаба. В-третьих, исследование CIRT (Canakinumab vs low-dose methotrexate) не показало преимуществ метотрексата, несмотря на его доказанный противовоспалительный эффект при ревматоидном артрите, что указывает на неодинаковую значимость различных воспалительных путей.
Некоторые ученые считают, что воспаление при атеросклерозе – это большая идея, которая до сих пор не оправдала ожиданий, и убедительных данных о ее клинической ценности пока не хватает. Они опасаются, что сосредоточение внимания на воспалении как источнике остаточного риска сердечно-сосудистых событий отвлекает врачей от необходимости проводить скрининг и лечение на ранних стадиях [6].
Таргетная терапия: блокаторы интерлейкинов на переднем крае
На фоне неоднозначных результатов с неселективными препаратами внимание смещается к избирательному ингибированию конкретных провоспалительных цитокинов (см. рисунок) [7].
Канонический путь NLRP3-инфламмасомы и потенциальные терапевтические мишени при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях.
КАРТИНКА
Примечание. IL – интерлейкин, CRP – С-реактивный белок, NLRP3-inflammasome – NLRP3-инфламмасома, PAI-I – ингибитор активатора плазминогена-1.
Блокада ИЛ-1β. Исследование CANTOS подтвердило принципиальную эффективность, однако высокая стоимость и риск инфекций ограничили широкое применение канакинумаба.
Блокада ИЛ-6. Особые надежды связаны с зилтивекимабом – человеческим моноклональным антителом к лиганду ИЛ-6, разработанным специально для лечения атеросклероза. В фазе II RESCUE он дозозависимо снижал вч-СРБ, фибриноген, сывороточный амилоид А и ИЛ-6 без значимого влияния на липидный профиль и без серьезных нежелательных явлений. На основании этих данных начато крупное рандомизированное исследование ZEUS (NCT05021835, n=6376) – у пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно‑сосудистым заболеванием, хронической болезнью почек и вч-СРБ ≥2 мг/л [8].
Противовоспалительные эффекты «негиполипидемических» препаратов
Актуальный обзор A. d'Aiello и соавт. подчеркивает, что ряд препаратов с иными основными показаниями обладает значимыми противовоспалительными свойствами [9]. Ингибиторы PCSK9 снижают вч-СРБ и воспалительную активность бляшки. Ингибиторы SGLT2 снижают ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α и СРБ. Бемпедоевая кислота в исследовании CLEAR Outcomes не только снижала ХС ЛПНП, но и уменьшала вч-СРБ примерно на 22%, что может объяснять часть ее кардиопротективного эффекта. Это создает перспективу «двойного удара» по холестериновому и воспалительному риску единым препаратом.
Практические выводы и перспективы
Совокупность данных формирует следующую концепцию, понимание которой важно для практического применения:
● Воспаление – это не сопутствующий феномен, а механизм атеросклероза, на который необходимо воздействовать параллельно с гиполипидемической терапией.
● Измерение вч-СРБ у пациентов на статинах позволяет выявить «воспалительный» фенотип пациента и персонализировать лечение.
● Колхицин в низкой дозе (0,5 мг/сут) обладает доказанной эффективностью при стабильной ИБС, рекомендован ESC (2024, класс IIa) и одобрен FDA. Его эффективность при остром ИМпST не подтверждена.
● Блокаторы ИЛ-1β и ИЛ-6 открывают принципиально новый класс кардиопротективных препаратов. Однако их клиническое применение сдерживается стоимостью, риском инфекций и ожиданием результатов крупных исследований.
● Будущее противовоспалительной кардиопротекции, по всей видимости, за комбинированным подходом: агрессивное снижение ХС ЛПНП плюс прицельное воздействие на остаточный воспалительный риск с использованием биомаркер-управляемой стратегии.
Литература
1. Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan AD et al; PROMINENT, REDUCE-IT, and STRENGTH Investigators. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet 2023; 401 (10384): 1293-301. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00215-5
2. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al.; CANTOS Trial Group. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377 (12): 1119-31. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707914
3. Nelson K, Fuster V, Ridker PM. Low-dose colchicine for secondary prevention of coronary artery disease: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2023; 82 (7): 648-60. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.05.055
4. Jolly SS, d’Entremont MA, Lee SF et al, for the CLEAR Investigators. Colchicine in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 2024; Nov 17. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2405922
5. Kelly PJ, Lemmens R, Weimar C et al. Long-term colchicine for the prevention of vascular recurrent events in non-cardioembolic stroke (CONVINCE): a randomised controlled trial. Lancet 2024; 404 (10448): 125-33. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00968-1
6. Kevin Jon Williams. Inflammation in atherosclerosis: a Big Idea that has underperformed so far. Current Opinion in Lipidology 2025; 36 (2).
7. Arnold N, Koenig W. Inflammation in atherosclerotic cardiovascular disease: From diagnosis to treatment. Eur J Clin Invest 2025;55:e70020. https://doi.org/10.1111/eci.70020
8. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM et al; ZEUS Investigators. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial. JAMA Cardiol 2026. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2025.4001
9. d'Aiello A, Filomia S, Brecciaroli M et al Targeting inflammatory pathways in atherosclerosis: exploring new opportunities for treatment. Curr Atheroscler Rep 2024;26(12):707-19. https://doi.org/10.1007/s11883-024-01241-3
