Бессонница – клинический синдром, объединяющий в себе несколько видов нарушений сна. С позиций Международной классификации расстройств сна 3-го пересмотра при бессоннице имеется один или более из 3 видов нарушений сна:

• трудности с засыпанием (требуется более 30 мин, чтобы уснуть); 
• ночные пробуждения (бодрствование более 30 мин ночью); 
• ранние пробуждения по утрам, из-за которых сон становится короче, составляя 6,5 ч.

В дневные часы нарушаются функционирование и состояние бодрствования. Если эти проблемы возникают не меньше 3 раз в неделю и не объясняются наличием другого расстройства сна (например, апноэ сна, синдром беспокойных ног), то можно с уверенностью говорить о бессоннице [5].

Согласно 3-му пересмотру Международной классификации расстройств сна, бессонницу классифицируют по 3 категориям:

• Хроническая бессонница (нарушения сна возникают 3 раза в неделю или чаще в течение 3 мес). 
• Острая (транзиторная) бессонница (нарушения сна наблюдаются менее 3 мес, связаны с острым стрессовым событием). 
• Идиопатическая бессонница (трудности с засыпанием или поддержанием сна, не соответствующие критериям хронической и острой бессонницы [6].

Анализируя этиопатогенез бессонницы, в клинической практике чаще всего используют концепцию «трех П»:

• Предрасполагающие факторы (создают почву, на которой постепенно развивается бессонница). 
• Провоцирующие факторы (острый стресс, на фоне которого бессонница дебютирует). 
• Поддерживающие факторы (препятствуют отреагировать на стресс, в этих случаях бессонница может перейти в хроническую форму) [5].

Анализ этих «трех П» облегчает проведение дифференциальной диагностики бессонницы и определение терапевтической мишени, так как этот клинический синдром может развиваться как самостоятельное заболевание и быть одним из проявлений другой патологии.

Бессонница может сопутствовать заболеваниям внутренних органов, эндокринным и гинекологическим заболеваниям. Ключевой вопрос в такой ситуации: что будет терапевтической мишенью?

Острые нарушения сна могут развиваться:

• При тиреотоксикозе – у пациентов повышена возбудимость, отмечается тахикардия, часто имеются характерные глазные симптомы. В таких случаях пациенту необходимо провести анализ на гормоны щитовидной железы и проконсультироваться у эндокринолога. Терапевтической мишенью у таких пациентов становится тиреоидный статус. 
• При эндометриозе – женщины часто страдают от хронической тазовой боли, особенно интенсивной во время менструаций. При таком вторичном нарушении сна мишень терапии – болевой синдром. 
• При психических расстройствах – одним из проявлений заболевания становится острая бессонница. Она характерна для психотических состояний, маниакальной фазы биполярного расстройства 1-го типа. Если пациент демонстрирует повышенное эмоциональное и двигательное возбуждение и другие специфические симптомы, его лучше направить к психиатру. Хроническая бессонница – частый спутник депрессии и генерализованного тревожного расстройства. 
• При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – часто возникают ночные рефлюксы, вызывающие боль и жжение в эпигастрии и за грудиной, которые мешают уснуть или становятся причиной пробуждения. Терапевтической мишенью в такой ситуации становится заболевание желудка и пищевода. 
• На фоне приема некоторых лекарственных средств – может развиться бессонница.

Поэтому при сборе анамнеза особое внимание следует уделять текущий терапии, в дебюте и до заболевания. Чаще всего бессонница может возникать на фоне применения:

– β-адреноблокаторов;

– селективных ингибиторов обратного захвата серотонина;

– стимуляторов, особенно кофеина.

Бессонница может возникать вторично и при других нарушениях сна, например, при синдроме беспокойных ног, синдроме обструктивного апноэ [5].

В качестве 1-й линии терапии при любом виде бессонницы проводят когнитивно-поведенческую психотерапию, которая направлена на выявление и устранение навязчивых мыслей, оказывающих негативное влияние на поведение и эмоции [7, 8]. Фармакотерапию назначают пациентам, не ответившим на когнитивно-поведенческую психотерапию [1].

Литература

1. Романов Д.В., Юзбашян П.Г. Острая инсомния: опыт применения доксиламина. Медицинский совет. 2020; (21): 267–73.

2. Wickwire EM, Shaya FT, Scharf SM. Health economics of insomnia treatments: The return on investment for a good night’s sleep. Sleep Med Rev 2016; 30: 72–82.

3. Morin CM, Jarrin DC. Epidemiology of insomnia: prevalence, course, risk factors, and public health burden. Sleep Med Clin 2013; 8 (3): 281–97.

4. Kaur H, Spurling BC, Bollu PC. Chronic Insomnia. 2023 Jul 10. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. PMID: 30252392.

5. Бурчаков Д.И., Тардов М.В. Инсомния (бессонница): причины, методы лечения и клинические ситуации. Consilium Medicum. 2020; 22 (2): 75–82.

6. Sateia MJ. International Classification of Sleep Disorders – Third Edition: highlights and modifications. Chest 2014; 146 (5): 1387–94. DOI: 10.1378/chest.14-0970

7. Naha S, Sivaraman M, Sahota P. Insomnia: A Current Review. Mo Med. 2024 Jan-Feb; 121 (1): 44–51. PMID: 38404423; PMCID: PMC10887463.

8. Мельников А.Ю. Острая инсомния: естественное течение и возможности коррекции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119 (4–2): 28–35. 

По данным E. Ammirati и соавт., в популяции госпитализированных по поводу COVID-19 пациентов средняя распространенность подтвержденного/заподозренного миокардита оценивается в 2,4 случая на 1 тыс. пациентов [2], логично, что среди этих пациентов смертность превышала среднестатистическую, достигнув 20,4% [3]. По данным Y. Szekely [4], эхокардиографические изменения, указывающие на повреждение миокарда, наблюдались у 40% госпитализированных пациентов, хотя не все эти изменения могли интерпретироваться как проявления миокардита [4]. В ряде исследований, проведенных V.O. Puntmann и L. Huang, результаты сердечно-сосудистой магнитно-резонансной томографии указывали на такие характерные для миокардита диагностические признаки, как не ишемическое позднее усиление и истинное удлинение T 1 и T 2, которые были зарегистрированы у 20%, 73% и 60% пациентов соответственно [5, 6].

В популяции пациентов амбулаторного звена риск развития миокардита был увеличен примерно в 10 раз в течение месяца после получения положительного результата теста на SARS-CoV-2, причем у мужчин миокардит развивался чаще, чем в среднем по популяции, достигнув 60% [7]. Однако, по данным S. Rajpal и соавт., у молодых пациентов с бессимптомным или малосимптомным течением COVID-19 повреждения сердца наблюдались всего в 0,5–3% случаев [8].

Результаты аутопсии лиц с COVID-19 выявили весьма вариабельные поражения сердца. В самом крупном обзоре, проведенном M.K. Halushka и соавт., классический миокардит обнаружили в 7,2% от всех аутопсий, но в большинстве случаев находили другие, не свойственные миокардиту, изменения в виде клеточной ишемии, воспалительной инфильтрации без миокардита, а также микрососудистый и макрососудистый тромбоз [9].

Эпидемиология поствакцинального миокардита

С началом кампании по вакцинации молодых людей были зарегистрированы случаи миокардита и/или перикардита после введения вакцин на основе матричной РНК (мРНК) (Comirnaty, BioNTech, Германия/Pfizer, США; и Spikevax, Moderna, США) [10–12]. В отличие от миокардита, связанного с COVID-19, поствакцинальный миокардит обычно протекает доброкачественно [13].

Имеющиеся данные были рассмотрены Комитетом по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам [14]. Члены Комитета пришел к выводу, что миокардит и перикардит являются нежелательными реакциями, которые могут возникнуть после введения вакцины на основе мРНК, в целом с очень низкой частотой и с самым высоким риском для молодых мужчин через несколько дней после введения второй дозы. Доброкачественное клиническое течение этих нежелательных реакций делает обоснованным утверждение, что отношение «польза-риск» вакцинации по-прежнему благоприятно, учитывая эффективность вакцин в предотвращении госпитализаций и смертей, связанных с COVID-19. Аналогичные выводы были сделаны Центрами по контролю и профилактике заболеваний США [15].

Два эпидемиологических исследования, проведенных во Франции и странах Северной Европы, подтвердили повышенный риск развития миокардита и перикардита после иммунизации вакциной на основе мРНК, особенно среди молодых мужчин (12–29 лет) в первую неделю после введения второй дозы, причем частота миокардита зависела от вида введенной вакцины: заболеваемость миокардитом оценивается в 13 случаев на 100 тыс. при иммунизации вакциной Spikevax и в 3 случая на 100 тыс. при использовании вакцины Comirnaty.

Данные о риске после третьей дозы ограничены. Заболеваемость миокардитом в популяции молодых людей в возрасте от 18 до 24 лет после третьей дозы в течение 2 недель оценивается в 11 на 100 тыс. иммунизированных [1]. Четких различий в последствиях от введения второй и третьей дозы не отмечено.

Список литературы

1. Myocarditis related SARS-CoV-2 infection or vaccination: an expert consensus statement on its diagnosis and management. Revista Española de Cardiología 2023;76(7):555-63. DOI: 10.1016/j.rec.2023.01.011
2. Ammirati E, Lupi L, Palazzini M et al. Prevalence, Characteristics, and Outcomes of COVID-19-associated Acute Myocarditis. Circulation 2022;145:1123-39.
3. Vasbinder A, Meloche C, Azam TU et al. Relationship Between Preexisting Cardiovascular Disease and Death and Cardiovascular Outcomes in Critically Ill Patients with COVID-19. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2022;15:E008942.
4. Szekely Y, Lichter Y, Taieb P et al. Spectrum of Cardiac Manifestations in COVID-19: A Systematic Echocardiographic Study. Circulation 2020;142:342-53.
5. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered from Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020;5:1265-73.
6. Huang L, Zhao P, Tang D et al. Cardiac Involvement in Patients Recovered from COVID-2019 Identified Using Magnetic Resonance Imaging. JACC Cardiovasc Imaging 2020;13:2330-9.
7. Patone M, Mei XW, Handunnetthi L et al. Risks of myocarditis, pericarditis, and cardiac arrhythmias associated with COVID-19 vaccination or SARS-CoV-2 infection. Nat Med 2022;28:410-22.
8. Rajpal S, Tong MS, Borchers J et al. Cardiovascular Magnetic Resonance Findings in Competitive Athletes Recovering from COVID-19 Infection. JAMA Cardiol 2021;6:116-8.
9. Halushka MK, vander Heide RS. Myocarditis is rare in COVID-19 autopsies: cardiovascular findings across 277 postmortem examinations. Cardiovasc Pathol 2021;50:107300.
10. Israeli Ministry of Health. Surveillance of Myocarditis (Inflammation of the Heart Muscle) Cases Between December 2020 and May 2021. URL: https://www.gov.il/en/departments/news/01062021-03
11. Kim RJ, Kim HW, Jenista ER et al. Patients with Acute Myocarditis Following mRNA COVID-19 Vaccination. JAMA Cardiol 2021;6:1196-201.
12. Bautista García J., Peña Ortega P., Bonilla Fernández JA et al. Acute myocarditis after administration of the BNT162b2 vaccine against COVID-19. Rev Esp Cardiol 2021;74:812-4.
13. Cordero A, Cazorla D, Escribano D et al. Myocarditis after RNA-based vaccines for coronavirus. Int J Cardiol 2022;353:131-4.
14. European Medicines Agency. Comirnaty and Spikevax: possible link to very rare cases of myocarditis and pericarditis. Published 2021. URL: https://www.ema.europa.eu/en/news/comirnaty-spikevax-possible-link-very-rare-cases-myocarditis-peric...
15. Gargano JW, Wallace M, Hadler SC et al. Use of mRNA COVID-19 Vaccine after Reports of Myocarditis Among Vaccine Recipients: Update from the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, June 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70:977-98.

Важным условием достижения эффективной терапии СД является самоконтроль гликемии пациентом. Для этого доступны разнообразные технические средства.

В российских «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (11-й пересмотр, 2023) рекомендуется установление индивидуальных целей лечения не только по уровню Нb_А1с, но и по гликемии натощак и постпрандиальной гликемии в разные периоды суток [1].

Использование медицинских изделий самоконтроля гликемии позволяет снизить частоту гипер- и гипогликемии, что было подтверждено в исследованиях с применением глюкометра-системы Contour® Next One с приложением Contour® Diabetes на популяции из 5870 пациентов с СД (2018) [2]. В 2024 г. L. Fisher с соавт. опубликовали результаты исследования REALL, в котором показали эффективное управление гликемией при применении этого же глюкометра-системы. Результаты показали значительное снижение еженедельного уровня гликемии: средний уровень глюкозы на исходном уровне, составлявший 9,4 ммоль/л, через 16 недель снизился до 8,1 ммоль/л (р <0,001), при этом значительного улучшились показатели качества жизни (р = 0,03), уменьшилась частота гипогликемии (р = 0,01) [3].

Появление интеллектуальных глюкометров-систем, передающих данные на мобильное приложение для Android-смартфона или iPhone, позволило пациентам и врачам обмениваться информацией дистанционно посредством СМС-сообщений, что улучшило гликемический контроль. За 6 месяцев использования интеллектуальной системы самоконтроля наблюдалось снижение Hb_A1с на 0,5%. Появление технологии оцифровки данных с переносом и хранением в «Облаке» еще больше повысило удобство самоконтроля и улучшило обмен информацией между пациентами и лечащими врачами. В многоцентровом проспективном исследовании общий балл по опроснику удовлетворенности СД (DTSQ) и балл, отражающий удобство использования приложения, значительно улучшились. Через 12 недель коррекции терапии не потребовалось более половине пациентов (60%), снижение дозы было проведено 21% пациентов, а эскалация терапии – 19% участников. Через 24 недели без коррекции терапии оставались 45% пациентов, снижение дозы потребовалось 32% участников, а эскалация терапии – 23% [4].

Используя интеллектуальную систему самоконтроля гликемии, пациенты просто измеряют глюкозу, и данные автоматически передаются с глюкометра на смартфон или iPhone. Система формирует еженедельные сводки о гликемии в графическом формате, что повышает удовлетворенность пациентов в управлении диабетом, приверженность лечению и способствует переходу на здоровый образ жизни [4]. Данное исследование впервые продемонстрировало, что оцифровка и обмен результатами важны как для пациентов, так и для их врачей (рис. 1). Самоконтроль гликемии является наиболее важным условием подбора оптимальной терапии. 

Рисунок 1. Стратегия коммуникации пациента с врачом

Рисунок заимствован из статьи: Анциферов МБ, Котешкова ОМ, Анциферова ДМ, Демидов НА. Современные тенденции самоконтроля гликемии. Клинический разбор в общей медицине 2024; 5 (5): 80–7. DOI: 10.47407/kr2024.5.5.00410

В настоящее время на рынке представлено несколько приложений:

– Сателлит Online для глюкометра Сателлит Онлайн;

– OneTouch Reveal® для глюкометров OneTouch Verio;

– OneTouch Select Plus Flex;

Эффективность использования глюкометра OneTouch Verio Reflect с приложением OneTouch Reveal была оценена в условиях реальной клинической практики у 55 000 больных СД с инвалидностью. Было показано, что через 180 дней у пациентов с СД 1-го и 2-го типа время в целевом диапазоне гликемии увеличилось на 7,8 и 12,0% соответственно, а время выше целевого диапазона снизилось на 8,4 и 12,2%, р <0,0005 [5].

Одним из современных глюкометров-систем является Contour Plus One (Контур Плюс Уан) с мобильным приложением Contour^ТМ Diabetes (Контур Диабитис). Глюкометр-система оснащен набором функций, особенно важных для пациентов на инсулиновой терапии. К ним относятся:

• установка целевого диапазона гликемии для интерпретации результатов; 
• кнопки «До еды» и «После еды» (гликемия натощак помогает оптимизировать дозу базального инсулина, гликемия до еды и после еды – дозу болюсного инсулина); 
• фотографии употребляемой пищи (позволяют точно учитывать содержание углеводов; 
• предоставление средних значений гликемии и гликемия натощак (для оптимизации дозы базального инсулина); 
• предоставление динамики гликемии: для быстрого анализа: при выявлении повторяющейся гипогликемии (2 эпизода и более в течение 3 часов) и гипергликемии (3 эпизода и более в течение 3 часов) на протяжении 5 дней, глюкометр-система автоматически выводит предупреждение на экран; 
• технология Second Chance® (Второй Шанс) позволяет повторно добавлять на тест-полоску кровь из одной капли без повторного прокола. После нанесения первого образца на тест-полоску прибор оценивает, достаточен ли объем, если нет – издает двойной звук, а на экране появляется изображение тест-полоски; на повторное нанесение крови отводится 60 сек.

В приложении есть функция напоминания о лекарственной терапии, физической активности, введении инсулина; графики динамики гликемии. Сводный отчет может быть отправлен врачу по электронной почте, либо врач может ознакомиться с ним онлайн. «Облачное» приложение позволяет врачам наблюдать за течением заболевания, дистанционно консультировать, суммировать результаты измерения гликемии и формировать аналитические отчеты. Использование опций, заложенных в мобильном приложении, позволяет оперативно проводить коррекцию лечения и оценивать его эффективность (рис. 2).

Рисунок 2. Облачные технологии и дистанционный мониторинг гликемии

Рисунок заимствован из статьи: Анциферов МБ, Котешкова ОМ, Анциферова ДМ, Демидов НА. Современные тенденции самоконтроля гликемии. Клинический разбор в общей медицине 2024; 5 (5): 80–7. DOI: 10.47407/kr2024.5.5.00410

Мобильное приложение Контур Диабитис, по сути, является электронным дневником самоконтроля, который автоматически собирает и сохраняет результаты, показывает данные в удобном формате, формирует отчеты, отправляемые по e-mail, через СМС-сообщения и др., позволяет быстро выявлять потенциальные проблемы, способствует вовлечению пациента в управление диабетом, экономит время на приеме врача. Цифровое управление является реальным способом достижения целевого уровня Hb_A1с у пациентов с СД [6].

Литература

1. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Майоров АЮ. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 11-е изд. М., 2023. DOI: 10.14341/DM13042

2. Poster presented at Diabetes Technology Meeting (DTM) 2018; North Bethesda, Maryland Poster presented at Diabetes Technology Meeting (DTM) 2018; North Bethesda, Maryland.

3. Fisher L, Fortmann A, Knaebel J, Stuhr A. Can a Basic Management App Paired With A Glucose Meter Help Reduce Glucose Levels Among Adults With Type 2 Diabetes? The REALL Study. J Diabetes Sci Technol 2024; 18 (1): 99–105. DOI: 10.1177/19322968221096163

4. Saisho Y. Use of Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire in Diabetes Care: Importance of Patient-Reported Outcomes. Int J Environ Res Public Health 2018; 15 (5): 947. DOI: 10.3390/ijerph15050947

5. Grady M, Cameron H, Holt Е. Sustained improvements in readings inrange using an advanced bluetooth connected blood glucose meter and a mobile diabetes app: real-world evidence from more than 55,000 people with diabetes®. Diabetes Ther 2023; 14 (6): 1023–35. DOI: 10.1007/s13300-023-01415-3

6. Анциферов МБ, Котешкова ОМ, Анциферова ДМ, Демидов НА. Современные тенденции самоконтроля гликемии. Клинический разбор в общей медицине 2024; 5 (5): 80–7. DOI: 10.47407/kr2024.5.5.00410

К факторам риска, приводящим к частым и продолжительным билиарным рефлюксам, относятся анатомические изменения в зоне гастродуоденального перехода, желчнокаменная болезнь, в частности постхолецистэктомический синдром и моторные нарушения верхних отделов желудочно-кишечного тракта [3, 4].

Механизм развития билиарного гастрита

При билиарном гастрите повреждающее действие на слизистую оболочку желудка оказывают желчные кислоты и их соли. Первичные желчные кислоты – холевая и хенодезоксихолевая – синтезируются из холестерина в гепатоцитах. В составе желчи первичные желчные кислоты находятся в виде конъюгатов – соединений с аминокислотами глицином или таурином [5]. Постпрандиальное сокращение желчного пузыря вызывает выделение желчи в двенадцатиперстную кишку, где при активном участии желчных кислот происходит эмульгация жиров, активация липазы поджелудочной железы.

Дойдя до терминального отдела подвздошной кишки, часть конъюгированных первичных желчных кислот освобождается от глицина и таурина и через портальную вену поступает в печень, а другая часть достигает толстой кишки и под действием 7α-гидроксилазы бактерий дегидроксилируется до вторичных желчных кислот – литохолевой и дезоксихолевой [6, 7]. Дезоксихолевая кислота всасывается путем пассивной диффузии и продолжает участвовать в энтерогепатической циркуляции наравне с первичными желчными кислотами, а литохолевая кислота из-за плохой растворимости не попадает в системный кровоток и выводится с калом [8]. Общий пул желчных кислот у человека за один цикл энтерогепатической циркуляции составляет 2–4 г, сам цикл повторяется 7–10 раз в день, в результате чего всасывается до 30 г желчных кислот в сутки, при этом около 10% выводится с калом [9].

При забросе в желудок желчь проявляет свои повреждающие действия за счет нескольких механизмов:

• лецитин под действием фосфолипазы А превращается в лизолецитин, который разрушает фосфолипидный слой клеточных мембран эпителия слизистой оболочки желудка; 
• желчные кислоты ингибируют синтазу оксида азота, что приводит к повреждению ДНК, мутациям клеток и апоптозу; 
• желчные кислоты способствуют обратной диффузии H+ и стимулируют тучные клетки к высвобождению гистамина, который усиливает секрецию соляной кислоты – еще одного фактора агрессии слизистой оболочки желудка, который потенцирует негативное действие желчных кислот [10]; 
• в условиях низкого рН желчные кислоты превращаются в еще более цитотоксичные неионогенные формы, способные повреждать плотные межклеточные контакты и проникать через клеточные мембраны [11].

Все перечисленные механизмы способствуют формированию синдрома повышенной эпителиальной проницаемости, при котором молекулы желчного рефлюктата проникают в подслизистый слой и вызывают раздражение афферентных нейронов, что приводит к висцеральной гиперчувствительности, моторной дисфункции и, как следствие, появлению диспептических жалоб.

• Дуоденогастральный рефлюкс может увеличивать секрецию гастрина G-клетками, который, помимо стимуляции продукции соляной кислоты, ингибирует сокращение пилорического сфинктера, что усугубляет билиарный рефлюкс и формирует порочный круг.

В последнее время появляются данные о том, что рефлюкс желчи в желудок посредством изменения рН может также сдвигать микробиоту желудка в сторону увеличения микроорганизмов с провоспалительными свойствами [12]. Схематически изображение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и механизмы развития хронического билиарного гастрита представлены на рис. 1 [13].

Адаптировано из: Matsuhisa T, Tsukui T. Relation between reflux of bile acids into the stomach and gastric mucosal atrophy, intestinal metaplasia in biopsy specimens. J Clin Biochem Nutr 2012; 50 (3): 217–21. DOI: 10.3164/jcbn.11-90; Ливзан МА, Гаус ОВ, Мозговой СИ, Телятникова ЛИ. Билиарный гастрит: современные подходы к диагностике и терапии. РМЖ 2022; 6 (5): 244–51. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-5-244-251

Роль желчных кислот в формировании кишечной метаплазии

За последние несколько десятилетий было проведено много исследований патофизиологии желудочно-кишечной метаплазии вследствие воздействия желчных кислот. Полученные результаты показали, что желчные кислоты выступают в качестве драйвера развития кишечной метаплазии через различные сигнальные пути и факторы транскрипции, включая CDX2, KLF4, HNF4α, FOXP3, FXR, микроРНК [14]. Кроме того, желчные кислоты участвуют в перекрестных взаимодействиях между макрофагами и другими эпителиальными клетками при хроническом воспалении в процессе эпителиальной трансформации.

На рис. 2 отображены активированные желчными кислотами сигнальные пути и факторы транскрипции, играющие роль в развитии желудочно-кишечной метаплазии. 

Рис. 2. Сигнальные пути и факторы транскрипции в развитии желудочно-кишечной метаплахии

Адаптировано из: Wang M, Lou E, Xue Z. The role of bile acid in intestinal metaplasia. Front Physiol 2023; 14: 1115250. DOI: 10.3389/fphys.2023.1115250

Желчные кислоты регулируют экспрессию CDX2 – одного из важных факторов транскрипции через различные сигнальные пути, включая путь транскрипционного ядерного фактора каппа-би (NF-κB), что приводит к развитию кишечной метаплазии. Желчные кислоты также взаимодействуют с фарнезоидным Х-фактором (FXR) и активируют микроРНК miR-92a-1-5p в эпителии желудка, которая регулирует экспрессию CDX2 через путь FOXD1/NF-κB, способствуя прогрессированию кишечной метаплазии.

Сигнальные пути, участвующие в патогенезе кишечной метаплазии, могут представлять новые терапевтические мишени для профилактики развития и прогрессирования кишечной метаплазии слизистой желудка.

Литература

1. Ливзан МА, Гаус ОВ Мозговой СИ, Телятникова ЛИ. Билиарный гастрит: современные подходы к диагностике и терапии. РМЖ 2022; 6 (5): 244–51. https://www.rmj.ru/articles/gastroenterologiya/Biliarnyy_gastrit_sovremennye_podhody_k_diagnostike_i...

2. Keane FB, Dimagno EP, Malagelada JR. Duodenogastric reflux in humans: its relationship to fasting antroduodenal motility and gastric, pancreatic, and biliary secretion. Gastroenterology 1981; 81 (4): 726–31.

3. Li XB, Lu H, Chen HM et al. Role of bile reflux and Helicobacter pylori infection on inflammation of gastric remnant after distal gastrectomy. J Dig Dis 2008; 9 (4): 208–12. DOI: 10.1111/j.1751-2980.2008.00348.x

4. Pizza F, D’Antonio D, Lucido FS et al. Postoperative Clinical-Endoscopic Follow-up for GERD and Gastritis After One Anastomosis Gastric Bypass for Morbid Obesity: How, When, and Why. Obes Surg 2020; 30 (11): 4391–400. DOI: 10.1007/s11695-020-04805-9

5. Liu H, Hu C, Zhang X, Jia W. Role of gut microbiota, bile acids and their cross-talk in the effects of bariatric surgery on obesity and type 2 diabetes. J Diabetes Investig 2018; 9 (1): 13–20. DOI: 10.1111/jdi.12687

6. Stellaard F, Sackmann M, Sauerbruch T, Paumgartner G. Simultaneous determination of cholic acid and chenodeoxycholic acid pool sizes and fractional turnover rates in human serum using 13C-labeled bile acids. J Lipid Res 1984; 25 (12): 1313–9.

7. Ахмедов ВА, Гаус ОВ. Cовременные представления о механизмах развития и тактике ведения больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом. Медицинский алфавит 2019; 2 (13): 52–7. DOI: 10.33667/2078-5631-2019-2-13(388)-52-56

8. Zwartjes MSZ, Gerdes VEA, Nieuwdorp M. The Role of Gut Microbiota and Its Produced Metabolites in Obesity, Dyslipidemia, Adipocyte Dysfunction, and Its Interventions. Metabolites 2021; 11 (8): 531. DOI: 10.3390/metabo11080531

9. Dawson PA. Role of the intestinal bile acid transporters in bile acid and drug disposition. Handb Exp Pharmacol 2011; (201):1 69–203. DOI: 10.1007/978-3-642-14541-4_4

10. Bechi P, Amorosi A, Mazzanti R. et al. Reflux-related gastric mucosal injury is associated with increased mucosal histamine content in humans. Gastroenterology 1993; 104 (4): 1057–63. DOI: 10.1016/0016-5085(93)90274-g

11. Choi J, Kim SG, Yoon H et al. Eradication of Helicobacter pylori after endoscopic resection of gastric tumors does not reduce incidence of metachronous gastric carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12 (5): 793–800.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.09.057

12. Igarashi M, Nakae H, Matsuoka T et al. Alteration in the gastric microbiota and its restoration by probiotics in patients with functional dyspepsia. BMJ Open Gastroenterol 2017; 4 (1): e000144. DOI: 10.1136/bmjgast-2017-000144

13. He Q, Liu L, Wei J et al. Roles and action mechanisms of bile acidinduced gastric intestinal metaplasia: a review. Cell Death Discov 2022; 8 (1): 158. DOI: 10.1038/s41420-022-00962-1

ПРС не представляет собой единой нозологической формы, а скорее является синдромом, который включает в себя многие патологические состояния – от ограниченных поражений одной пазухи до диффузного процесса, сочетающегося с бронхиальной астмой, непереносимостью НПВС и генетически наследуемыми заболеваниями, таким как муковисцидоз и синдромы неподвижных ресничек [1].

С этой точки зрения выделяют:

• диффузный двусторонний ПРС – прогрессирующее поражение полости носа и всех ОНП; 
• солитарные полипы (антрохоанальные, сфенохоанальные, этмохоанальные) – односторонние процессы, когда поражается одна пазуха. Солитарные полипы, по-видимому, имеют специфический патогенез и являются самостоятельной нозологической формой.

По этиопатогенетическому принципу ПРС в России классифицируют на полипоз в результате:

• нарушения аэродинамики в полости носа и ОНП; 
• хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и ОНП; 
• грибкового поражения слизистой оболочки ОНП; 
• нарушения метаболизма арахидоновой кислоты; 
• муковисцидоза, синдрома Картагенера [1].

В международных и российских рекомендательных документах по ведению пациентов с хроническим риносинуситом особое внимание в развитии заболевания уделяется Т2-воспалению, в особенности при наличии коморбидной бронхиальной астмы, аллергического ринита. Отличительной особенностью Т2-воспаления является наличие эозинофильного воспаления дыхательных путей, обусловленного повышенным уровнем по сравнению со здоровой популяцией цитокинов 2-го типа (ИЛ-4, ИЛ-5 и (или) ИЛ-13) и циркулирующим и (или) локальным IgE. Данные цитокины создают благоприятные условия для повреждения эпителиального барьера, ремоделирования слизистой оболочки полости носа и ОНП с последующим ростом и рецидивированием полипозного процесса [2–5]. В результате комплексного воздействия ряда факторов формируется хронический воспалительный процесс, сопровождаемый развитием стойких и трудно контролируемых симптомов ПРС и других атопических заболеваний, включая бронхиальную астму [2].

Диагностика

Сбор жалоб, анамнестических данных и объективный осмотр являются первоначальными звеньями в дифференциальной диагностике ПРС. Часто первой жалобой пациента является снижение обоняния, так как обонятельная область расположена в верхних отделах полости носа и первая страдает при развитии ПРС. Несколько позже появляются следующие симптомы:

• заложенность носа, 
• нарушение носового дыхания, 
• отделяемое из носа, 
• болевые ощущения в области ОНП, 
• головные боли.

Для оценки наличия и степени выраженности симптомов заболевания существует целый ряд опросников (SNOT-22, ВАШ и др.) [1].

Практические рекомендации по диагностике носовых полипов включают проведение передней и задней риноскопии, эндоскопическое исследование и КТ ОНП [1, 6].

Лечение

Многообразие клинических подтипов ПРС диктует необходимость в дифференцированном подходе к выбору тактики ведения пациентов с учетом тяжести течения заболевания и предпочтений пациента. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества ринологов [1], оптимальной лечебной тактикой при этом заболевании является рациональное сочетание щадящего хирургического вмешательства с длительными курсами лечения ингаляционными глюкокортикоидами (ИГКС) и короткими курсами системной кортикостероидной терапии. При некоторых формах полипоза применяют противогрибковую и антибактериальную терапию [1].

Современный алгоритм лечения пациентов с ПРС, предложенный в Европейском позиционном документе по риносинуситу и назальным полипам (EPOS2020) [7] и отраженный в Международном консенсусном заявлении по аллергии и ринологии: риносинусит 2021 (ICAR-RS) [4] представлен на рисунке [6].

Рисунок. Общие подходы к лечению хронического ПРС

ESS – эндоскопическая хирургическая операция на придаточных пазухах носа; ИГКС – ингаляционные глюкокортикоиды; СГКС – системные глюкокортикоиды.

* Биологические препараты с доказанной эффективностью и безопасностью при ПРС – дупилумаб, меполизумаб и омализумаб.

Адаптировано из: Rank MA, Wonnaparhown AM, Freeman CM. Recent guidelines addressing chronic rhinosinusitis with nasal polyps: practical aspects. Pol Arch Intern Med 2023; 133: 16611. DOI: 10.20452/pamw.16611.

Таким образом, современная тактика ведения пациентов с установленным ПРС включает определение клинического подтипа ПРС, а терапия может включать проведение хирургического и консервативного лечения как отдельно, так и в сочетании. Некоторые методы лечения, такие как промывание солевым раствором и ИГКС, используются почти при каждом варианте ПРС, другие применяются только при определенных подтипах заболевания с учетом тяжести заболевания и предпочтений пациента [6]. Наиболее часто на придаточных пазухах носа проводят максимально щадящую эндоскопическую хирургическую операцию, а медикаментозная терапия включает применение ИГКС и биологических препаратов. Системные кортикостероиды рекомендуются только в исключительных ситуациях [1, 2, 4–6].

Литература

1. Клинические рекомендации Российского общества ринологов. Полипозный риносинусит. 2022. http://rhinology.ru/2022/10/01/klinicheskie-rekomendacii-rossijskogo-obshhestva-rinologov-polipoznyj-rinosinusit/

2. Будковая МА, Дворянчиков ВВ, Рязанцев СВ, Мальцева ГС. Полипозный риносинусит: от радикализма к прицельному воздействию на механизмы воспаления. Эффективная фармакотерапия 2021; 17 (18): 22–5. DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-18-22-25

3. Fokkens WJ, Lund V, Hopkins C et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology 2020; 58 (Suppl. 29): 1–464. DOI: 10.4193/Rhin20.600

4. Orlandi RR, Kingdom TT, Smith TL, et al. International consensus statement on allergy and rhinology: rhinosinusitis 2021. Int Forum Allergy Rhinol 2021; 11 (3): 213–739. DOI: 10.1002/alr.22741

5. Fokkens WJ, Lund V, Bachert C et al. EUFOREA consensus on biologics for CRSwNP with or without asthma. Allergy 2019; 74 (12): 2312–9. DOI: 10.1111/all.13875

6. Rank MA, Wonnaparhown AM, Freeman CM. Recent guidelines addressing chronic rhinosinusitis with nasal polyps: practical aspects. Pol Arch Intern Med 2023; 133: 16611. DOI: 10.20452/pamw.16611

7. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. Executive summary of EPOS 2020 including integrative care pathways. Rhinology 2020; 58 (2): 82–111. DOI: 10.4193/Rhin20.601

Среди женщин в постменопаузе распространеность кистозных образований меньше. Однако в этой популяции не так уж редко диагностируется рак яичников: это заболевание занимает 7-е место в структуре всех злокачественных опухолей у женщин [3]. Распространенность злокачественных опухолей в перименопаузе не превышает 13%, увеличиваясь к периоду постменопаузы до 45% [3]. При этом ранний рак яичников обычно является операционной находкой.

Хирургическому лечению по поводу опухолей яичников подвергаются 5–10% женского населения, причем у 13–21% оперированных обнаруживаются злокачественные опухоли [1]. Поэтому одна из первоочередных задач гинеколога состоит в проведении дифференциальной диагностики с позиции профилактики рака, которая включает рассмотрение широкого спектра физиологических и патологических состояний. Вопрос о маршрутизации пациентов – кого направить к онкологу или на хирургическое лечение, а кого оставить под амбулаторным наблюдением – гинеколог решает на основании анамнеза, гинекологического осмотра, результатов визуализационных методов обследования и лабораторных анализов [1]. При сборе анамнеза особое внимание уделяется отягощенности по онкологическим заболеваниям, в частности по раку молочной железы и яичников; при физикальном обследовании тщательно оцениваются регионарные лимфоузлы и молочные железы [1]. Все женщины репродуктивного возраста должны проходить тест на беременность [1].

Факторы риска злокачественных новообразований включают:

– возраст >50 лет;
– отсутствие родов;
– раннее менархе;
– первичное бесплодие;
– эндометриоз в анамнезе;
– злокачественные заболевания в семейном анамнезе;
– наличие постоянных и (или) множественных симптомов;
– большие размеры образования, ограниченная смещаемость и неоднородность структуры и (или) признаки асцита или метастазов при физикальном обследовании [4].

Визуализационные методы

При трансвагинальном УЗИ определяют размер опухолевого образования, его структуру и свободную жидкость в полости малого таза [1]. Доброкачественная киста яичника, как правило, имеет тонкие и гладкие стенки и не содержит твердых компонентов и перегородок [1, 3].

МРТ и КТ не являются методами визуализации первой линии, но могут быть использованы при необходимости [3].

Методы дифференциации доброкачественных объемных образований придатков от злокачественных

Международная группа анализа опухолей яичников (IOTA) на основании проведенных рандомизированных исследований разработала УЗ-критерии злокачественности (М-правила) и доброкачественности опухоли (B-правила), чувствительность и специфичность которых достигают 95 и 91% соответственно (таблица) [3, 5, 6].

Таблица. УЗ-признаки доброкачественных и злокачественных опухолей придатков матки

Адаптировано из: Timmerman D, Valentin L, Bourne TH et al. Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of adnexal tumors: a consensus opinion from the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16 (5): 500–5. DOI: 10.1046/j.1469-0705.2000.00287.x

Детский (допубертатный) и постменопаузальный возраст пациенток позволяет сразу расценить объемное образование яичника кистозного строения как органическую (нефункциональную) патологию.

Лабораторные маркеры

Для исключения злокачественной природы опухоли используют биохимические маркеры и наиболее часто – тест на сывороточный CA-125, который повышен примерно у 80% женщин с эпителиальным раком яичников [1]. Повышенный уровень этого показателя у женщин в постменопаузе (CA-125 >35 U/мл) является показанием для направления в онкологический стационар [1]. При эндометриозе, беременности и воспалительных заболеваниях органов малого таза уровень CA-125 может быть также повышен, поэтому его диагностическая ценность у женщин в пременопаузе низка [1].

У женщин старше 18 лет с выявленным объемным образованием придатков используют тест OVA1 Next Generation и алгоритм риска злокачественности яичников [7, 8]. Тест OVA1 Next Generation включает анализ 5 сывороточных биомаркеров: CA-125 II, трансферрин, транстиретин (преальбумин), аполипопротеин A-1 и β2-микроглобулин [7]. Запатентованный алгоритм определения риска злокачественности рассчитывается на основе значений CA-125, белка 4 придатка яичка человека (НЕ4) и менопаузальный статус [8].

Используются и другие биомаркеры: β-ХГЧ, α-фетопротеин при подозрении на герминогенные опухоли. Все женщины до 40 лет с опухолями яичников сложной структуры должны быть обследованы на предмет опухоли зародышевых клеток [4]. Опухоли стромальных клеток следует подозревать у женщин с аномальными вагинальными кровотечениями или постменопаузальным кровотечением и повышенным уровнем эстрогенов [1].

Направление к онкологу

Согласно рекомендациям Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG), в отделение гинекологической онкологии должны направляться пациентки со следующими показателями:

• женщины в постменопаузе с повышенным уровнем CA-125 (>35 Ед/мл) и результатами УЗИ и клинического осмотра, подозрительными в отношении злокачественного характера опухоли; 
• женщины в пременопаузе с очень высоким CA-125 (>200 Ед/мл) и соответствующими результатами УЗИ и клиническими данными; 
• женщины в постменопаузе с высоким баллом риска по биомаркерам или системе УЗ-оценки IOTA [1].

Наблюдение

С целью скрининга растущих объемных образований придатков, изначально не проявляющих признаков злокачественности, проводят трансвагинальное УЗИ с первоначальной периодичностью в 6–8 недель с последующим переходом на 3-месячные интервалы исследования при стабильном характере опухоли [9]. Эксперты рекомендуют ограничить наблюдение стабильных новообразований яичников без твердых компонентов одним годом, а с твердыми компонентами – двумя годами [1].

В целом чем дольше опухоль остается стабильной, тем меньше вероятность ее малигнизации [9]. Длительное наблюдение за стабильными опухолями не оправдано, так как результаты краткосрочных наблюдений (т. е. в течение 1–2 лет) демонстрируют, что большинство, если не все, злокачественные опухоли растут очень быстро – всего за несколько месяцев [9].

Литература

1. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Gynecology. Practice Bulletin No. 174: Evaluation and Management of Adnexal Masses. Obstet Gynecol 2016; 128 (5): e210–e226. DOI: 10.1097/AOG.0000000000001768

2. Greenlee RT, Kessel B, Williams CR et al. Prevalence, incidence, and natural history of simple ovarian cysts among women >55 years old in a large cancer screening trial. Am J Obstet Gynecol 2010; 202 (4): 373.e1–9. DOI: 10.1016/j.ajog.2009.11.029

3. Диагностика и лечение доброкачественных новообразований яичников с позиции профилактики рака. Письмо Минздрава РФ от 4 декабря 2018 г. №15-4/10/2-7838, https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_320916/2516fc8088abd5eed47e111bd5e3ed3398a0a13b/

4. Carvalho JP, Moretti-Marques R, da Silva Filho AL. Adnexal mass: diagnosis and management. Rev Bras Ginecol Obstet 2020; 42 (7): 438–43. DOI: 10.1055/s-0040-1715547

5. Timmerman D, Valentin L, Bourne TH et al. Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of adnexal tumors: a consensus opinion from the International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16 (5): 500–5. DOI: 10.1046/j.1469-0705.2000.00287.x

6. Timmerman D, Testa AC, Bourne T, et al. Simple ultrasound-based rules for the diagnosis of ovarian cancer. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31 (6): 681–690. DOI: 10.1046/j.1469-0705.2000.00287.x

7. US Food and Drug Administration. 510(k) substantial equivalence determination decision summary. OVA1 Next Generation. 2024. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/K150588.pdf

8. US Food and Drug Administration. 510(k) summary. ROMA HE4 EIA + Architect CA 125 II. 2024. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/K103358.pdf

На сегодняшний день AIBD классифицированы на ряд подтипов по клиническим и гистопатологическим признакам, а также по иммунологическим характеристикам. Различные биохимические и молекулярно-биологические исследования выявили новые аутоантигены при аутоиммунных буллезных заболеваниях, что привело к предположению о новых подтипах¹.

Таблица. Классификация, типы иммуноглобулинов и аутоантигены¹

Диагностика AIBD складывается из оценки анамнеза и клинической картины, данных лабораторных исследований на основе реакций прямой и непрямой иммунофлуоресеценции и иммуноферментного анализа.

1. Исследования методом прямой иммунофлуоресцентной микроскопии

Метод прямой иммунофлуоресцентной микроскопии (ПИФ) биоптатов кожи и (или) слизистых оболочек является золотым стандартом в диагностике AIBD. Этот метод основан на обнаружении тканесвязанных аутоантител в коже или слизистых оболочках пациентов. В различных исследованиях была продемонстрирована превосходная чувствительность (~91%) и специфичность (~98%) метода прямой иммунофлуорисцентной микроскопии по сравнению с другими методами диагностики различных аутоиммунных заболеваний. Образец ткани должен быть быстро заморожен и храниться при температуре –20 °C или в 0,9% NaCl до дальнейшей обработки³.

Источник рисунков: Van Beek N, Holtsche MM, Atefi I et al. State-of-the-art diagnosis of autoimmune blistering diseases. Front Immunol 2024; 15: 1363032. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1363032

2. Исследования методом непрямой иммунофлуоресцентной микроскопии Непрямая иммунофлуоресцентная микроскопия (НРИФ) на тканевых субстратах представляет собой метод скрининга циркулирующих аутоантител при AIBD. Тканевые субстраты инкубируются с сыворотками пациентов, после чего добавляются флуоресцентно меченные антитела IgG/IgA, а иногда и IgM.

Источник рисунков: Van Beek N, Holtsche MM, Atefi I et al. State-of-the-art diagnosis of autoimmune blistering diseases. Front Immunol 2024; 15: 1363032. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1363032

Пищевод обезьяны является наиболее чувствительным тканевым субстратом для обнаружения аутоантител при пузырчатке обыкновенной и буллезном пемфигоиде, демонстрируя межклеточную сетчатую флуоресценцию в эпителии (рис. 5). В случае с паранеопластической пузырчаткой аутоантитела плакина лучше всего выявляются в мочевом пузыре обезьяны или крысы (рис. 6). Реактивность IgA к эндомизию пищевода обезьяны является диагностическим признаком герпетиформного дерматита (рис. 7). Пемфигоидные заболевания также можно диагностировать с помощью НРИФ с использованием пищевода обезьяны (рис. 8)³.

3. Непрямая иммунофлуоресцентная микроскопия на основе биочипов (биочипы™)

Биочипы™ представляют собой небольшие подложки, на которых собрана субстратная мозаика в одном инкубационном поле. Каждый биочип™ состоит из тканевого субстрата, трансфицированных клеток, экспрессирующих рекомбинантные целевые антигены на поверхности клетки, или непосредственно обнаруженного рекомбинантного целевого антигена. Для диагностики AIBD были разработаны различные комбинации Biochip™, и наиболее широко используемая состоит из шести Biochips™. Этот подход позволяет проводить одновременное тестирование аутоантител против нескольких антигенов с экономией времени и использованием меньшего количества сыворотки, поскольку реактивность к нескольким антигенам можно тестировать параллельно. Было показано, что его диагностическая точность сопоставима со стандартными многоступенчатыми подходами и позволяет проводить серологическую диагностику более 90% AIBD. Для диагностики AIBD методом Biochip™ недавно был разработан автоматизированный способ считывания и оценки, основанный на диагностических алгоритмах, который позволит облегчить и ускорить процесс диагностики AIBD³.

4. Иммуноферментный анализ (ИФА/ELISA)

После молекулярной идентификации большинства целевых антигенов при аутоиммунных буллезных заболеваниях иммуноферментный анализ (ИФА), основанный на иммунодоминантных частях рекомбинантных антигенов, стал широкодоступным для специфического и чувствительного выявления циркулирующих IgG против десмоглеина 1, десмоглеина 3, BP180 NC16A, BP230 и коллагена VII типа, сывороточных IgA и IgG к TG2, TG3 и дезамидированных глиадин-аналогичных слитым пептидов. Чтобы обеспечить параллельную идентификацию различных аутоантител, был введен многовариантный ИФА, объединяющий различные целевые антигены на одном планшете ИФА^2,3.

Стоит ожидать, что продолжающиеся усилия по разработке и внедрению все более точных, высокочувствительных, специфичных и многопараметрических методов выявления полного набора аутоантител, ассоциированных с AIBD, улучшат диагностические возможности и углубят понимание механизмов возникновения, прогрессирования и ответа на терапию.

Литература

1. Hashimoto T, Qian H, Ishii N et al. Classification and Antigen Molecules of Autoimmune Bullous Diseases. Biomolecules 2023; 13 (4): 703. DOI: 10.3390/biom13040703

2. Heckler I, Hong M, Amart Sinha A, Venkataraman I. Serological Biomarkers and Their Detection in Autoimmune Bullous Skin Diseases. Dermatol Pract Concept 2022; 12 (2): e2022116. DOI: 10.5826/dpc.1202a116